[发明专利]盐酸安非他酮组合物质量控制用系统适用性对照品

说明书

本发明涉及一种盐酸安非他酮缓释片的系统适用性溶液对照品的制备，包括以下步骤：（1）盐酸安非他酮与催化剂三水合乙酸钠混合均匀，常温反应，得安非他酮；（2）步骤1得到的安非他酮在60℃水浴条件下反应，得含有杂质C和间氯苯甲酸的混合物1；（3）混合物1在温度为105℃鼓风干燥箱中加热反应，得混合物2；（4）混合物2趁热加入乙醇，搅拌溶清，冷却，过滤，滤液溶剂挥干后，水浴加热至稠膏状，再转移至100℃鼓风干燥箱不超过10min，冷却，加入适量甲醇复溶，得混合物3。用稀释剂稀释至适当浓度，即得系统适用性对照品。本发明提供了一种稳定的系统适用性溶液对照品，降低了检测成本。

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，特别涉及盐酸安非他酮组合物质量控制用系统适用性对照品（包含盐酸安非他酮杂质F、盐酸安非他酮杂质C、间氯苯甲酸）及制备方法。

背景技术

盐酸安非他酮（Bupropion Hydrochloride），化学名称（±）-1-（3-氯苯基）-2-[（1,1-二甲基乙基）氨基]-1-丙酮盐酸盐，由英国Glaxo-Wellcome公司研制成功，并于1989年在美国首次上市，商品名为Wellbutrin。盐酸安非他酮缓释片（BupropionHydrochloride Sustained-release Tablets）由GlaxoSmithKline研制开发，于1996年10月04日在美国上市，商品名有Wellbutrin SR、Zyban等，由于其良好的治疗效果和较小的副作用，被广泛应用于抑郁症、吸烟上瘾和其他多种疾病的治疗当中。

盐酸安非他酮缓释片收载于《美国药典》（USP）中，其执行标准中含量测定及有关物质均需要配制系统适用性溶液，该溶液由杂质F、杂质C及间氯苯甲酸等三种对照品配制而成，含量测定中要求：杂质F浓度为0.02mg/ml，杂质C浓度为0.002 mg/ml时，两种杂质间的分离度不小于1.3；有关物质测定要求：杂质F浓度为0.002mg/ml，杂质C浓度为0.002 mg/ml，间氯苯甲酸浓度为0.0012mg/ml时，杂质F与杂质C、杂质C与间氯苯甲酸之间的分离度均不小于1.3。上述两种系统适用性溶液浓度要求存在差异，配制过程复杂繁琐，效率较低。三种杂质对照品均价格昂贵，购买渠道均为国外进口，规格均为每支40mg，但品质不一，进口三种杂质工作对照品各40mg总价约在23000元左右，且仅用于系统适用性判定，各杂质贮备液配制后没有其他用途。此外，杂质F及杂质C对照品贮存条件严格，须冷冻保存，存储或运输稍有不当便发生降解，进口对照品一旦开封，便发生降解，无法再作为对照品使用，导致产品的检测费用居高不下。

基于高效液相色谱法原理，色谱峰的响应值与样品浓度成正比，而色谱峰间的分离度与响应值成反比，即随着样品浓度增大，相应色谱峰响应值增加，而分离度随之下降，因此对于盐酸安非他酮缓释片的含量测定和有关物质测定的系统适用性要求，若三种杂质浓度均高于标准规定时，分离度仍能够满足标准要求，那么即可认为该方法的系统适用性通过了验证。盐酸安非他酮缓释片含量测定与有关物质测定的系统适用性溶液的差别在于：含量测定时杂质F的浓度是有关物质测定时的10倍，杂质C浓度一致，有关物质测定时须增加间氯苯甲酸的考察，因此在含量测定要求的浓度下，杂质F与杂质C的分离度若符合要求，那么有关物质测定要求的浓度下也一定能够符合要求，而在含量测定要求的系统适用性溶液中按有关物质测定的要求浓度添加间氯苯甲酸是合理的。基于上述构划，本发明旨在合成一种同时含有三种杂质，且稳定可靠、节约成本的混合对照品，使用时仅需一步配制，即可得到含有上述三种杂质且浓度均在标准规定之上的溶液，应用于盐酸安非他酮缓释片含量测定与有关物质测定时的系统适用性研究。

发明内容

发明目的：提供一种稳定且方便使用的盐酸安非他酮组合物质量控制用系统适用性对照品及其制备方法，以降低盐酸安非他酮制剂的质量控制成本。

本发明的技术方案是：