[发明专利]一种黄体酮的精制方法

说明书

本发明公开了一种黄体酮的精制方法，属于甾体激素药物的制备加工技术领域。该方法将含有醛类杂质的黄体酮粗品完全溶解于有机溶剂A和有机溶剂B的混合溶剂中，再依次加入酸性催化剂和吉拉尔特试剂，20～60℃搅拌反应，薄层色谱分析显示醛类杂质反应完全后，加入水洗涤分层，浓缩掉混合溶剂，降温至‑20～5℃，过滤，干燥，得到含量达到99.6％以上，杂质醛总含量低于0.15％的精制黄体酮。本发明所述的精制方法反应过程中所用各试剂原料价廉易得，反应过程操作简单方便，对设备要求低，成本投入少；精制过程反应温和、安全，条件容易控制，产品精制率高；所用试剂环境污染小，具有良好的经济和社会效益。

技术领域

本发明涉及甾体激素药物的制备加工技术领域，具体涉及一种黄体酮的精制方法，尤其涉及一种含有醛类杂质的黄体酮粗品的精制方法。

背景技术

黄体酮又名孕酮、孕烯二酮或者助孕素，其化学名称为4-孕甾烯-3,20-二酮，黄体酮作为药物在临床上具有十分重要的用途，可以用于治疗由于黄体酮功能不全引起的先兆流产、习惯性流产，月经不调，功能性子宫出血等。另外，黄体酮还是合成其它甾体药物，如可的松、氢化可的松、非那甾胺等的重要中间体。

公开文献报道的有关黄体酮合成的方法有很多，涉及到不同的起始原料，其中以醇类作为起始物原料因具有原料价廉易得，反应路线成熟等优点而倍受市场青睐。以双降醇为起始原料的各种合成黄体酮的方法中，有一个共同的步骤是将双降醇氧化为双降醛，而在后续的反应过程中都存在很难将双降醛转化完全，所以在最终产物黄体酮中都会含有较多的双降醛杂质(2)以及其20位碳的差相异构体杂质(3)，最终产物成分如下所示：

通常通过这类方法合成得到的黄体酮粗品中的双降醛含量为2-3％，而欧洲药典《European Pharmacopoeia 9.0》规定黄体酮原料药中双降醛杂质(2)和(3)的HPLC含量必须＜0.6％，否则视为不合格产品。

由于双降醛杂质与黄体酮理化性质接近，用常规的重结晶和吸附等精制方法根本无法将该杂质含量降到0.6％以下，这为工业化生产中获得高纯度黄体酮造成难以克服的障碍。

发明内容

为了解决现有技术中存在的上述问题，本发明依据黄体酮中醛类杂质的特点，有针对性地提供了一种简便高效低成本的黄体酮的精制方法。

本发明的目的是通过如下方式实现的：

一种黄体酮的精制方法，该方法为：将含有醛类杂质的黄体酮粗品完全溶解于有机溶剂A和有机溶剂B的混合溶剂中，再依次加入酸性催化剂和吉拉尔特试剂，20～60℃搅拌反应，薄层色谱分析显示醛类杂质反应完全后，加入水洗涤分层，浓缩掉混合溶剂，降温至-20～5℃，过滤，干燥，得到高精制的黄体酮；

进一步，所述有机溶剂A为乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿中的至少一种，其体积用量为投入黄体酮粗品重量的5～30倍；

进一步，所述有机溶剂B为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇中的一种；

进一步，所述混合溶剂中的有机溶剂A与有机溶剂B的体积比为5～15:1；

进一步，所述酸性催化剂为冰醋酸、甲酸、草酸、丙酸或丙二酸中的一种，其重量用量为投入黄体酮粗品重量的0.01～0.1倍；

进一步，所述吉拉尔特试剂是指氯化三甲基铵乙酰肼(吉拉尔特试剂T)、氯化乙酰肼吡啶(吉拉尔特试剂P)或二甲基氨基-乙酸酰肼二盐酸盐(吉拉尔特试剂D)中的一种，其重量用量为投入黄体酮粗品重量的0.01～0.1倍；

进一步，所述水的体积用量为投入黄体酮粗品重量的1～30倍；

该方法的反应路线如下：