[发明专利]一种复合型阿霉素白蛋白纳米粒及其制备方法和应用

说明书

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种复合型阿霉素白蛋白纳米粒(VES‑DOX‑BSANPs)及其制备方法和在抗肿瘤方面的应用。本发明提供的VES‑DOX‑BSANPs是以牛血清白蛋白(BSA)作为载体材料，再通过包裹药物阿霉素(DOX)和维生素E琥珀酸酯(VES)，采用高压均质法制备得到VES‑DOX‑BSANPs。所述复合型阿霉素白蛋白纳米粒具有大小均匀、粒径合适、分散性较好、理化性质稳定的优势。在体内外药效实验中，VES‑DOX‑BSANPs具有增效减毒和逆转肿瘤多药耐药的作用。

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种复合型阿霉素白蛋白纳米粒及其制备方法和在抗肿瘤方面的应用。

背景技术

癌症长久以来一直是困扰人类健康问题的疾病，其复杂性、多变性和难治愈性，一直是药学研究、临床研究的难点和热点。在过去的几十年里，癌症治疗取得了巨大的进展。在众多的治疗方法中，化疗因药物对癌细胞的高细胞毒性成为大多数癌症治疗的主要策略，然而传统的化疗药物如阿霉素(Doxorubicin，DOX)总是表现出固有的局限性，如非特异性分布、毒性大、生物利用度差、血液清除快和在生理环境中溶解度差等。

DOX属于一种蒽环类抗肿瘤抗生素，由链霉菌青灰亚种衍生而成，是一类具有广泛活性的化学治疗药物。DOX与快速分裂的细胞作斗争，并阻碍肿瘤细胞的生长，这些特性使其作为一种非常重要的化疗药物而享有盛誉，尽管DOX已被标准化为抗癌一线药物，其耐药性和毒副作用仍然是其临床应用的重要限制因素，其潜在的心脏毒性，包括危及生命的心肌疾病、充血性心力衰竭以及剂量限制性的骨髓抑制作用是必须考虑的副作用。

纳米粒(Nanoparticles，NPs)通常被定义为1～1000nm之间的胶体聚合物粒子，是药物的良好载体，与微球类载体的主要区别是其具有超微小体积，它能穿透组织间隙并被细胞吸收，可通过人体最小的毛细血管，因而作为新的药物载运系统被广泛研究，特别是在靶向和定位给药、粘膜吸收给药、基因治疗和蛋白多肽类药物控释等领域，纳米粒独具优越性。

白蛋白是一种简单蛋白质，其分子中氨基酸以肽键相连接，并且扭曲成团状，具有无数的网状空隙，为镶嵌携带药物创造了有利的空间条件。动物病理学研究表明，牛血清白蛋白BSA可作为安全无毒的载体，静脉注射白蛋白微球广泛地用于诊断，未见有毒性地相关报道。白蛋白还具有生物可降解性，当药物与白蛋白结合后，可阻止药物从注射部位释放，使药物在有效部位缓慢释放。以白蛋白作为载体的纳米粒无毒、生物相容性较好，它能够利用天然白蛋白的途径，比如gp60和小窝蛋白介导的跨细胞转运和肿瘤SPARC蛋白之间的相互作用来达到药物的肿瘤靶向。综上所述，牛血清白蛋白属于一种理想的药物载体。

白蛋白纳米粒给药系统包括主动靶向和被动靶向。未经表面修饰的纳米粒通过静脉给药进入机体后，主要被网状内皮细胞丰富的脏器所摄取。纳米给药系统进入机体后的分布主要受纳米粒的表面性质及粒径的影响。表面带正电的纳米粒一般具有肺组织靶向性，表面带负电荷的纳米粒具有肝组织靶向性。白蛋白纳米粒主动靶向系统有纳米粒表面修饰、磁性白蛋白纳米粒和通过抗原-抗体相结合的白蛋白纳米粒。纳米粒表面修饰，是通过共价偶联作用，改变纳米粒的表面性质，从而可以避免被肝脏、脾脏等巨噬细胞吞噬，而具有靶向性；磁性白蛋白纳米粒，即用白蛋白将药物及磁性物质(如四氧化三铁、三氧化二铁等)包载后制备纳米粒，给药后通过外界磁场的控制使磁性白蛋白纳米粒移至靶组织或靶器官。

白蛋白纳米粒的制备方法主要可以分为乳化固化法、去溶剂化法、Nab^TM技术及其他方法。

维生素E琥珀酸酯(Vitamin E succinate，VES)抗肿瘤作用广泛，同时对正常人体细胞及组织没有毒副作用，目前众多研究验证了VES对胃癌、乳腺癌、白血病、前列腺癌等均有较好抑制效果。VES能够通过活氧簇ROS来诱导细胞凋亡，由于肿瘤细胞内pH比正常细胞低，使得VES可以选择性的抑制肿瘤细胞而对正常组织无不良作用。