[发明专利]NIPA2作为药物靶点在制备治疗2型糖尿病性骨质疏松的药物中的应用

说明书

本发明首先提供一种NIPA2作为药物靶点在制备治疗2型糖尿病性骨质疏松的药物中的应用。接着提供一种治疗2型糖尿病性骨质疏松的药物制剂，包括所述的NIPA2过表达系统和药学上可接受的载体。最终提供一种具体的治疗2型糖尿病性骨质疏松的药物制剂，包括导入NIPA2基因编码序列的重组表达质粒GV141‑NIPA2、ROCK‑IN‑2抑制剂和药学上可接受的载体，且GV141‑NIPA2与ROCK‑IN‑2抑制剂重量比例为：1:1，其具有最佳的临床治疗效果。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，具体地说，涉及一种NIPA2作为药物靶点在制备治疗2型糖尿病性骨质疏松的药物中的应用。

背景技术

据联合国预测，1990-2020年世界老龄人口平均年增速度为2.5％，同期我国老龄人口的递增速度为3.3％，到2020年我国65岁以上老龄人口将达1.67亿。随着人口老龄化，常见的代谢性疾病糖尿病和骨质疏松发病率逐年增长，带来沉重经济负担的同时，严重危害老年人身体健康。糖尿病和骨质疏松的病理机制存在密切联系，Wientroub S等在1980年首次提出糖尿病性骨质疏松(diabetic osteoporosis，DOP)的概念，即在糖尿病病理进程中出现骨量减少、骨微结构破坏、骨脆性增加等病理改变，其带来的骨质疏松性疼痛、骨质疏松性骨折等严重降低了患者的生活质量。骨质疏松在1型及2型糖尿病中均有发现，但临床研究表明2型糖尿病患者骨质疏松性骨折风险较1型糖尿病患者增加1.7倍。此外，2型糖尿病性骨质疏松与典型骨质疏松中骨密度减低的病理表现不同，其骨骼主要病理表现为骨脆性增加，其病理机制并不明确。同时，公认的抗骨质疏松药物如双膦酸盐等，对2型糖尿病性骨质疏松治疗效果并不理想。骨质疏松病理改变的基础是成骨及破骨失衡，而骨脆性增加与成骨细胞功能异常密切相关。因此，对2型DOP中成骨细胞功能改变及其具体机制进行研究，并从中发现新的药物靶点是临床治疗2型DOP的迫切需求。

金属离子与成骨细胞功能的相关性已经得到广泛报道，且目前主要集中在铁离子引起的铁超载导致的氧化应激损伤。但铁离子主要储存于血液中，其在人体骨骼中的特异性并不强。而镁离子作为机体重要的二价金属离子之一，约 50-60％存在于骨骼中，在骨形成及骨能量代谢中扮演重要角色。Sidor P等研究证实全身镁离子缺乏会引起骨质疏松的发生，提示镁离子与骨质疏松密切相关。同时也有研究表明镁是许多酶的辅助因子,具有稳定DNA和RNA结构的作用，与成骨细胞和破骨细胞功能密切相关。此外，已有相关临床研究表明，2型糖尿病患者中存在镁离子缺乏情况。镁离子在人体细胞的内外转运是通过镁离子通道蛋白实现的。NIPA2(Non-imprinted in Prader-Willi/Angelman syndrome regionprotein 2)是目前发现唯一的高选择性镁离子通道蛋白，具有向细胞内转运镁离子的作用并对镁离子具有严格的专一性。

发明内容

本发明的技术目的首先是提供NIPA2作为药物靶点在制备治疗2型糖尿病性骨质疏松的药物中的应用。镁离子转运蛋白NIPA2是2型糖尿病性骨质疏松病理进程中的重要影响因素，申请人发现在2型糖尿病微环境下NIPA2可以通过调控成骨细胞凋亡及线粒体自噬影响成骨能力。细胞自食(cell-in-cell)与细胞凋亡和自噬联系密切，其在骨质疏松研究中尚无报道。我们通过体内及体外实验发现，2型糖尿病性骨质疏松中成骨细胞NIPA2蛋白表达降低，成骨能力的各项生物学指标均下降。本发明通过质粒转染技术在小鼠膝关节注射NIPA2 过表达质粒后可以发现小鼠骨微结构得到改善。由此可见，2型糖尿病性骨质疏松成骨细胞内低镁可能是由于镁离子通道蛋白NIPA2表达降低导致的，并进一步介导了成骨细胞成骨能力下降，引起骨微结构改变。本发明通过一系列体内及体外实验，以NIPA2作为切入点，以cell-in-cell作为2型糖尿病性骨质疏松病理机制的补充，明确NIPA2通过cell-in-cell调控线粒体自噬影响成骨细胞功能的具体作用和机制。为临床2型糖尿病性骨质疏松治疗提供新的药物靶点。