[发明专利]一种醋酸甲地孕酮纳米晶口服混悬液及其制备方法和其应用

说明书

本发明提供一种醋酸甲地孕酮纳米晶口服混悬液，所述口服混悬液中醋酸甲地孕酮纳米晶的粒径≤600nm，多分散系数(PdI)≤0.3，Zeta电位≤‑10mv，所述口服混悬液还含有空间保护剂、电荷稳定剂、防腐剂、缓冲剂、矫味剂和含量为10‑20％(w/w)的甜味剂。本发明醋酸甲地孕酮纳米晶口服混悬液提高了药物溶出速度，进而提高生物利用度；且粒径分布均一无聚集、分层现象，稳定性良好；且口感好、味酸甜、后苦感小、甜味持久、适于吞咽大体积液体有困难和因食欲欠佳而不得不服药的患者服用，提高了厌食患者食欲，增加患者用药依从性。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种醋酸甲地孕酮纳米口服混悬液及其制备方法和其应用。

背景技术

艾滋病(AIDS)是因感染人免疫缺陷病毒(HIV)引发的以免疫缺陷为表现的重大传染性疾病。HIV感染可对代谢和营养状况造成损害，导致患者出现以厌食和体重下降为特征的恶病质。恶病质是导致HIV感染者和AIDS患者出现不良预后的重要因素，不仅使患者更易出现机会性感染和其他并发症，还可加快疾病发展，并影响抗病毒治疗效果。除AIDS外，其他多种疾病，如肿瘤、慢性阻塞性肺病、类风湿性关节炎、严重创伤等，也会导致恶病质。改善恶病质不仅能提高患者生存质量，也为患者接受进一步治疗打下基础。

醋酸甲地孕酮为人工合成的具有促进蛋白同化作用的孕激素，作为食欲刺激剂，最早由百时美施贵宝公司开发用于治疗恶病质，FDA于1993年批准上市的口服混悬液(微米制剂，40mg/ml)，用于治疗癌症或AIDS继发的恶病质、厌食和体重下降，为临床改善恶病质的一线药物。但醋酸甲地孕酮属于脂溶性药物且其水溶性差，在临床使用中存在空腹给药生物利用度低、给药量大、给药体积大、起效慢、且对约1/3的患者(主要包括过于虚弱、厌食以至无法进食的患者以及在空腹时给药的患者)无效等不足。

为解决上述问题，美国帕尔制药(Par Pharmaceutical)采用纳米结晶技术开发了醋酸甲地孕酮纳米口服混悬液(2005年美国上市，ES，125mg/ml)，显著提高了药物的溶出度、生物利用度和疗效，且降低了给药量、给药体积及不良反应，改善了药品的有效性和安全性。但纳米晶混悬液存在聚集，制剂的长期稳定性有待改善，且后苦感大。为此，临床亟需开发一种长期稳定性好，且口感良好，改善厌食患者服药情绪，提高厌食患者依从性的药物制剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种醋酸甲地孕酮纳米晶口服混悬液，所述口服混悬液中醋酸甲地孕酮纳米晶的粒径≤600nm，多分散系数(PdI)≤0.3，Zeta电位≤-10mv。

本发明的优选技术方案中，所述口服混悬液中醋酸甲地孕酮纳米晶的粒径为100-500nm，多分散系数(PdI)0.05-0.18，Zeta电位为-15mv--30mv。

本发明的优选技术方案中，所述口服混悬液中醋酸甲地孕酮纳米晶的粒径为200-400nm，多分散系数(PdI)0.1-0.15，Zeta电位-20mv--30mv。

本发明的优选技术方案中，所述口服混悬液含有醋酸甲地孕酮纳米晶、空间保护剂、电荷稳定剂、防腐剂、缓冲剂、矫味剂和含量为10-20％(w/w)的甜味剂。

本发明的优选技术方案中，所述的甜味剂含量为12-18％，优选为14-16％。

本发明的优选技术方案中，所述的甜味剂选自乳糖、半乳糖、麦芽糖、山梨醇、葡萄糖、麦芽糖醇、蔗糖、木糖醇、果糖、甜菊糖、罗汉果、蔗糖素、海藻糖、阿司帕坦、甘草甜素、甜茶素、甘露醇的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述的矫味剂含量为0.05-0.4％(w/w)，优选为0.1-0.3％(w/w)。

本发明的优选技术方案中，所述的矫味剂选自柠檬、茴香、薄荷油、苹果香精、桔子香精、香蕉香精的任一种或其组合。