[发明专利]一种芦可替尼的合成工艺

说明书

本申请属于药物合成领域，具体而言，本申请涉及芦可替尼的制备方法、所用中间体及相关中间体的制备方法。该方法包括式II化合物与式IV化合物或其盐反应得到式III化合物，之后式III化合物经酰卤化反应、酰胺化反应、酰胺脱水生成氰基或脱除保护基的反应制备得到芦可替尼。该方法具有步骤简短、高立体选择性、原子利用率高、反应条件温和、后处理简便的特点，避免使用价格昂贵的不对称反应催化剂，适合工业化生产。

本申请是基于申请日为2016年12月29日，申请号为201680072360.X，发明名称为“一种芦可替尼的合成工艺”的申请的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2015年12月31日向中国国家知识产权局提交的第201511028724.8号中国专利申请的优先权和权益，所述专利申请公开的内容通过引用整体并入本文中。

技术领域

本申请属于药物合成领域，具体而言，本申请涉及一种芦可替尼的制备方法、所用中间体及相关中间体的制备方法。

背景技术

芦可替尼(Ruxolitinib)是由Incyte公司和Novartis公司合作开发的一种选择性JAK1/JAK2酪氨酸激酶抑制剂，2011年11月被美国FDA批准为首个用于治疗骨髓纤维化的药物(商品名为Jakafi)，适应症为中间或高危骨髓纤维化，包括原发性骨髓纤维化、继发性红细胞增多症骨髓纤维化、原发性血小板增多症骨髓纤维化；2014年12月，FDA批准新增适应症为对氨基脲应答不足或不能耐受的真性红细胞增多症。2012年8月获欧盟批准上市(商品名为Jakavi)；2014年7月获日本批准上市。

芦可替尼的化学名称为(R)-3-环戊基-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈，其结构式如式I所示：

WO2007070514、WO2010039939、WO2010116282、US20090181959和Org Lett,2009,10(9):1999-2002分别公开了芦可替尼及相关中间体的制备方法，Drugs of the Future(2010),35(6),457-465对上述公开的方法进行了综述，在该综述所公开的路线中，手性拆分接近成品步骤，原子利用率较低，成本较高；且手性催化剂的结构较为复杂，催化剂用量较高。手性拆分产品的ee值不高，手性纯度只能达到约90％，仍需要对其拆分或通过多步精制工艺才能得到药用价值的产品。

Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,7149–7153公开了另一种芦可替尼的制备方法，该方法中所使用的铑催化剂及其金属配体的用量较高，反应条件苛刻，从成本和操作方面考虑不利于规模化生产。

为了解决上述合成工艺的缺点，本申请旨在提供一种芦可替尼新的适于工业化生产的制备方法。

发明内容

一方面，本申请提供一种式I化合物芦可替尼的制备方法，其包括以下步骤：

步骤4：将式III化合物转化为式XI化合物，然后将式XI化合物在氨基化试剂的存在下转化为式XII化合物，

其中，R选自H或氨基保护基，X选自Cl或Br；以及

步骤5-1：当R为H时，式XII的酰胺基团在脱水剂的存在下转化为氰基，得到式I化合物芦可替尼，或者

步骤5-2：当R为氨基保护基时，式XII的酰胺基团转化为氰基并且脱除氨基保护基R，得到式I化合物芦可替尼，