[发明专利]磁靶向性细胞膜修饰配体、载药材料及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一类磁靶向性细胞膜修饰配体、载药材料及其制备方法和应用，该磁靶向性细胞膜修饰配体，其结构通式如式(1)中I系列或者II系列所示。本发明通过对细胞膜进行化学共价键修饰磁靶向性细胞膜修饰配体得到磁靶向性细胞膜载药材料，体外测试显示该类材料稳定性好，能被肿瘤细胞有效摄取，且对肿瘤细胞具有较高的选择性，同时该类材料具有显著的顺磁性，在外加磁场条件下，可以实现磁靶向效果。体外抗肿瘤测试中，该类载药材料抗肿瘤活性显著，且对正常细胞几乎无毒性，表明其具有靶向治疗恶性肿瘤的潜在用途。

技术领域

本发明涉及药物化学，具体涉及一种磁靶向性细胞膜修饰配体、磁靶向性细胞膜载药材料及其制备方法和应用。

背景技术

近年来，新型仿生纳米载药材料因其在生物相容性、避免免疫系统识别等方面具有明显优势而日益受到研究人员的重视，在众多仿生材料中，细胞膜是一种可赋予纳米粒独特生物学性质的材料。通过将细胞膜特别是肿瘤细胞膜融合于纳米粒表面，可使纳米粒具备原细胞复杂而独特的表面理化性质，例如癌细胞膜表面的黏附分子(如黏着斑蛋白、整合素等)赋予其同源识别和归巢特性，因此，癌细胞膜常被用作包被包裹在球形纳米颗粒表面，以增强纳米药物的靶向及内吞能力。然而，当前基于细胞膜的仿生纳米载药材料主要通过物理包覆的方式实现纳米粒子表面修饰以及药物加载，因而在载药率、循环系统稳定性等方面存在明显缺陷。此外，这种直接将细胞膜与纳米粒结合的方法，其需要给药系统首先在肿瘤组织富集，然后才能通过同源归巢效应增强其靶向摄取，而现有细胞膜纳米载药材料往往无法实现在肿瘤部位快速富集。

发明内容

发明目的：针对现有技术存在的问题，本发明提供一类磁靶向性细胞膜修饰配体，以及含有磁靶向性细胞膜修饰配体的磁靶向性细胞膜载药材料，本发明通过有机分子配体，将治疗药物分子(或荧光分子)、顺磁性四氧化三铁纳米粒子通过共价键连接至细胞膜上，有效实现化学共价载药，从而提升其载药率及稳定性，荧光分子的引入有助于实现诊疗一体化；此外，顺磁性四氧化三铁纳米粒子的引入赋予其物理磁靶向性，有利于实现其在肿瘤部位快速靶向富集。因此，本发明提供的磁靶向性细胞膜载药材料保留了细胞膜载药材料的同源识别和归巢特性，兼具磁靶向特性，因而具有显著的肿瘤靶向性及高细胞摄取能力；同时，该材料还具有良好的稳定性以及高载药率，拥有诊疗一体化的潜力。

本发明还提供了磁靶向性细胞膜修饰配体、磁靶向性细胞膜载药材料的制备方法和应用。

技术方案：本发明所述一类磁靶向性细胞膜修饰配体，其结构通式如式(1)中I系列或者II系列所示：

所述R为抗肿瘤药物分子或者荧光分子，所述铁纳米粒子为顺磁性四氧化三铁纳米粒子。

作为优选，所述R为抗肿瘤药物分子，包括：

或者所述R为荧光分子，包括：

本发明所述的磁靶向性细胞膜修饰配体的制备方法，包括如下步骤：

(1)化合物1与炔丙胺反应，制备得到中间体2；

(2)中间体2脱去Fmoc保护基得到中间体3；

(3)中间体3与香豆素类化合物5反应得到中间体6；

(4)中间体6脱Boc保护基得到中间体7；

(5)中间体7与3-马来酰亚胺丙酸或硫辛酸反应分别制备得到关键中间体9-1或10-1

(6)9-1或10-1与表面修饰有叠氮基的四氧化三铁纳米粒子反应制备得到磁靶向性细胞膜修饰配体9-1-Li或10-1-Li；

或者(7)中间体3分别与拉帕替尼衍生物或四价铂衍生物反应得中间体11或12；