[发明专利]一种阿哌沙班及其中间体的合成方法

权利要求书

1.一种阿哌沙班及其中间体的合成方法，其特征在于，所述的阿哌沙班的合成路线如下路线(A)所示，

具体步骤如下：

1)在有机溶剂中，式a化合物对硝基苯胺和酰胺化试剂作为原料，在催化剂的作用下进行酰胺化反应；再在两相反应体系中，在相转移催化剂的作用下，进行环合反应得到化合物b；

2)在有机溶剂中，化合物b在氯代试剂的作用下，发生二氯化反应得到化合物c；

3)在反应试剂中，化合物c经消除反应、亲核取代反应得到化合物d；

方法一：

4)在溶剂中，化合物d经还原试剂还原得到化合物e；

5)在有机溶剂中，化合物e和酰胺化试剂，在催化剂的作用下进行酰胺化反应，再在两相反应体系中，在相转移催化剂的作用下，进行环合反应得到化合物f；

6)在有机溶剂中，化合物f和化合物g在碱的作用下，经[3+2]环合-消除反应得到化合物j；

7)在溶剂中，化合物j经氨解得到化合物k，即阿哌沙班；

方法二：

8)在有机溶剂中，化合物d和化合物g在碱的作用下，经[3+2]环合-消除反应得到化合物h；

9)在有机溶剂中，化合物h和酰胺化试剂，在催化剂的作用下进行酰胺化反应，再在两相反应体系中，在相转移催化剂的作用下，进行环合反应得到化合物j；

7)在溶剂中，化合物j经氨解得化合物k，即阿哌沙班。

2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1)中，所述酰胺化反应中，所述有机溶剂选自二氧六环、DMAC、DMF、甲苯、二甲苯、氯苯、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷中的一种或多种；所述酰胺化试剂选自5-氯戊酰氯、乙酰氯、丙酰氯、特戊酰氯中的一种或多种；所述催化剂为硅胶固载或者游离的有机碱，所述有机碱选自DCC、EDCI、DBU、DBN、咪唑、N-甲基咪唑、DMAP、4-吡咯烷基吡啶中的一种或多种；所述式a化合物、酰胺化试剂、催化剂的摩尔比为1：(1-5)：(0.05-0.3)；所述酰胺化反应的温度为80～160℃；所述酰胺化反应的时间为2-12h。

3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1)中，所述环合反应的体系为两相反应体系，其中一相为有机溶剂，选自二氧六环、DMAC、DMF、甲苯、二甲苯、氯苯、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷中的一种或多种，另一相为溶解无机碱的水相，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠中的一种或多种；所述环合反应中，所用的相转移催化剂选自四丁基氟化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四乙基氟化铵、18-冠-6、15-冠-5中的一种或多种；所述式a化合物、无机碱、相转移催化剂的摩尔比为1：(1-5)：(0.05-0.3)；所述环合反应的温度为40～160℃；所述环合反应的时间为2-12h。

4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2)中，所述氯代试剂选自五氯化磷、三氯化磷、三氯氧磷、磺酰氯、氯化亚砜中的一种或多种；所述有机溶剂选自二氧六环、DMAC、DMF、甲苯、二甲苯、氯苯、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷中的一种或多种；所述化合物b与氯代试剂的摩尔/质量比为1：(2-10)；所述二氯化反应的温度为30-110℃；所述二氯化反应的时间为3-16h。

5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤3)中，采用无溶剂反应，化合物c直接和反应试剂吗啉进行消除反应、亲核取代反应；其中，所述化合物c与反应试剂的摩尔/体积比为1：(4-20)；所述反应的温度为30-140℃；所述反应的时间为3-10h。

6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤4)中，所述溶剂选自二氧六环、乙醇、DMF、甲醇、异丙醇、水中的一种或多种；所述还原试剂选自硫化钠、保险粉、Fe/盐酸、Pd/C/H₂中的一种或多种；所述化合物d与还原试剂摩尔/质量比为1：(5-20)；所述还原反应的温度为10-110℃；所述还原反应的时间为1-16h。