[发明专利]一种阿哌沙班及其中间体的合成方法

说明书

本发明公开了一种阿哌沙班及其中间体的合成方法，以对硝基苯胺和酰胺化试剂作为原料，经酰胺化，再环合、二氯化、消除反应、亲核取代反应、还原、酰胺化，再环合反应、[3+2]环合‑消除反应、氨解得到化合物k，即阿哌沙班；或者，化合物d和化合物g经[3+2]环合‑消除反应、酰胺化，再环合反应、氨解得到化合物k，即阿哌沙班。本发明酰胺化反应中使用催化剂而无需缚酸剂，工艺适合连续化生产，明显减少三废的排放，从而最终明显降低产品成本、适用于大规模工业化生产。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种阿哌沙班及其中间体的工业化合成方法。

背景技术

2007年，百时美施贵宝与辉瑞正式执行全球战略性合作协议，联合开发并销售抗凝血产品阿哌沙班；2011年，在欧盟27国及冰岛、挪威，率先批准用于择期髋关节或膝关节置换手术成人患者静脉血栓症的预防；2013年1月，获得中国国家食品药品监督管理局颁发的进口药品许可证，用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者，预防静脉血栓栓塞事件(VTE)，然后于2013年4月正式在中国上市，被认为是一只具有“重磅炸弹”潜力的药物。

阿哌沙班是新型口服抗凝药物，是一种新型口服Xa因子抑制剂，是一种用于预防和治疗血栓的药品。

推荐剂量为2.5mg，每日口服两次，有效预防静脉血栓栓塞症同时并不增加出血风险，无需常规监测凝血功能，亦无需剂量调整。

现存的阿哌沙班的合成方法主要存在以下几点明显的缺点：首先，对硝基苯胺参与的酰胺化的反应过程中需要使用当量的诸如三乙胺、DIPEA等有机碱作为缚酸剂，产生了大量的高COD/氨氮污水，难以处理，此外，三乙胺和DIPEA也占据了不小比例的成本；其次，在关吡啶酮环的方法中采用的是缚酸剂叔丁醇钠和DMSO、四氢呋喃作为溶剂的均相反应体系，产生了大量的高COD/氨氮污水，难以处理，增加成本。

发明内容

为了克服现有技术中存在的上述缺陷，本发明首次提供了一种新型的阿哌沙班及其中间体的工业化合成方法，本发明合成方法以对硝基苯胺和酰胺化试剂作为原料，经酰胺化，再环合反应(也称酰胺化-环合反应)得到化合物b；化合物b经二氯化反应得到化合物c；化合物c经消除反应、亲核取代反应得到化合物d；化合物d经硫化钠还原得到化合物e；化合物e再和酰胺化试剂经酰胺化，再环合反应得到化合物f；化合物f和化合物g经[3+2]环合-消除反应得到化合物j；化合物j经氨解得到化合物k，即阿哌沙班；另一条路线是：化合物d和化合物g经[3+2]环合-消除反应得到化合物h；化合物h和酰胺化试剂经酰胺化-环合反应得到化合物j；化合物j经氨解得到化合物k，即阿哌沙班。

本发明同时在酰胺化-环合反应后处理操作方面进行了优化，酰胺化反应无需使用缚酸剂，具有成本低、反应时间短、产率高、适用于大规模工业化生产的优点；同时，在两相反应体系中进行关环反应，连续化的作业非常适合工业化生产。

本发明所述的新型的阿哌沙班及其中间体的合成方法，其合成路线如下路线(A)所示：

路线(A)；

本发明所述的新型的阿哌沙班及其中间体的合成方法，具体步骤如下：

1)在有机溶剂中，式a化合物对硝基苯胺和酰胺化试剂作为原料，在催化剂的作用下进行酰胺化反应，再在两相反应体系中，在相转移催化剂的作用下，进行环合反应得到化合物b；

2)在有机溶剂中，化合物b在氯代试剂的作用下发生二氯化反应得到化合物c；

3)在反应试剂中，化合物c经消除反应、亲核取代反应(即消除-亲核取代反应)得到化合物d；

所述生成化合物d后，有两种方法得到化合物k，即阿哌沙班；

方法一：

4)在溶剂中，化合物d经还原试剂还原得到化合物e；