[发明专利]一种手性含氮杂芳环化合物的催化不对称合成方法

说明书

本发明公开了一种手性含氮杂芳环化合物的催化不对称合成方法，它以手性联萘酚衍生物为催化剂，在有机溶剂及添加剂存在下，式III所示的有机烯基硼试剂对式I或II所示的β‑烯基取代的含氮杂芳基类化合物进行不对称1,4‑加成反应，生成如式IV或V所示的含有一个手性中心的β‑烯基取代的含氮杂环芳环化合物，反应式如下：本发明利用一种新型多氟联萘酚骨架的催化剂，并采用烯基氟硼酸钾盐作为亲核试剂，在添加剂的作用下，高效制备了多种β‑烯基取代的含氮手性杂芳环化合物。本发明底物适用范围广，反应条件简单温和，所得高光学活性的产物可进一步转化为多种医药中间体或者农业工业品，具有较高的科学研究及实际应用价值。

技术领域

本发明涉及一种手性含氮杂芳环化合物的催化不对称合成方法

背景技术

手性含氮杂芳环化合物是许多天然产物、农业工业品、生物活性化合物以及药物分子的核心单元，在生物医药领域有着重要用途。此外，Njardarson教授在2014年做了一篇关于含氮类药物的综述。文中提到，美国FDA批准药品数据库显示，有59％独特的小分子药物中至少含有一个氮杂环[Vitaku,E.；Smith,D.T.；Njardarson,J.T.Journal ofMedicinal Chemistry.2014,57,10257-10274]。鉴于含氮杂芳环类化合物(如咪唑、恶唑、噻唑、吡啶)在药物中的普遍应用，通常利用亲核试剂对β-烯基含氮化合物的共轭加成来获得这些结构，将官能团转化后获得更广泛的应用。1998年，Reider使用新型镍催化剂来催化芳基、乙烯基或烷基格氏试剂对4-取代的乙烯基吡啶的加成反应，但产物仅有15％的ee值[Houpis,I.N.；Lee,J.；Dorziotis,D.；Molina,A.；Reamer,B.；Volante,R.P.；Reider,P.J.Tetrahedron.1998,54,1185-1195]。2010年，Lam课题组在新型手性二烯配体与铑金属协同催化下，采用芳基硼酸或者芳基硼酸酯对烯基杂芳环化合物进行了共轭不对称加成反应，得到了较高的对映选择性，但该反应体系不适应于烯基硼酸亲核试剂[Graham,P.；Lam,H.W.J.Am.Chem.Soc.2010,132,14373-14375]。2016年，Harutyunyan开发了螯合二膦配体参与的手性铜催化剂，实现了格氏试剂对路易斯酸活化的共轭含氮杂芳基底物进行了不对称加成反[Jumde,R.T.；Lanza,F.；Veenstra M.J.；Harutyunyan,S.R.Science2016,352,433-437]。

手性1,1’-联萘酚(BINOL)衍生物以其优越的手性控制性能而备受关注，应用于多种不对称催化反应中。2005年，Chong课题组采用3,3’位碘代的手性联萘酚作为催化剂，将炔基硼酸酯作为亲核试剂对烯酮类化合物进行了不对称共轭加成反应，得到了一类具有高收率且高对映选择性的加成产物[Wu,T.R.；Chong,J.M；J.Am.Chem.Soc.2005,127,3244-3245]。2007年，该课题组采用同一催化剂，实现了烯基硼酸酯对烯酮类化合物的不对称共轭加成反应，得到了具有高收率且高对映选择性的加成产物[Wu,T.R.；Chong,J.M；J.Am.Chem.Soc.2007,129,4908-4909]。

综上文献调研，手性金属催化剂对烯基氮杂芳环化合物的共轭不对称加成反应的报道较多，但是如何高效实现有机小分子催化的有机硼试剂对烯基氮杂芳环化合物的不对称加成反应一直未被解决。β位烯烃取代的含氮杂环芳基化合物的加成反应还存在着一些困难：1)该类底物自身活性低，而β位置的取代增加了空间位阻进一步降低了反应活性。2)金属试剂在反应过程中会与杂芳基底物或者其他试剂发生配位而干扰反应的正常进行。3)非环体系构象比较柔性，产物的对映选择性控制较困难。同时，现有β位烯基取代的杂环芳基化合物加成反应的方法还存在一些缺陷：a)现有文献对C-C键的构筑基本以金属催化为主，反应条件相对苛刻，官能团兼容性较差。b)催化体系适用的底物范围窄，亲核试剂的多样性有待加强。c)产品的衍生化及其实用性有待提高。针对上述的困难及缺陷，开发底物和亲核试剂范围广且简单易得，官能团兼容性好的方法实现手性含氮杂芳环化合物的高效催化不对称合成是本发明着力解决的技术问题。