[发明专利]一种阿苯达唑的制备方法

说明书

本发明提供一种阿苯达唑的制备方法，其解决了现有技术制备阿苯达唑生产成本高，生产原料不稳定，制备过程产生三废多、不安全，制备的阿苯达唑纯度低，不适于工业化生产的技术问题，其包括以下步骤：(1)向反应容器中加入4‑硫氰基邻苯二胺，加入溶剂C搅拌至充分溶解，向反应容器中吹入氮气，在先加入氨基钠搅拌，后加入氯丙烷，升温并保温反应，反应结束后冷却至室温，过滤后得中间产物5‑丙硫基‑1H‑苯并咪唑‑2‑胺；(2)向5‑丙硫基‑1H‑苯并咪唑‑2‑胺中加入缚酸剂，加入氯甲酸甲酯，在保温条件下搅拌反应，经蒸馏去除溶剂C后得阿苯达唑粗品；(3)阿苯达唑粗品经打浆漂洗后，过滤并干燥，得最终产物阿苯达唑。本发明用于阿苯达唑的制备。

技术领域

本发明属于驱虫药制备领域，具体涉及一种阿苯达唑的制备方法。

背景技术

阿苯达唑为高效、广谱的驱虫新药，对肝片吸虫、绦虫、肺和胃肠道线虫均有显著药效。在体内代谢为亚砜类或砜类后，抑制寄生虫对葡萄糖的吸收，导致虫体糖原耗竭，或抑制延胡索酸还原酶系统，阻碍ATP的产生，使寄生虫无法存活和繁殖，为苯并咪唑类药物中作用最强的一种，是目前防治畜禽寄生虫病的首选药物。

专利WO2012070069A8公开了一种制备阿苯达唑的方法，该方法将水性碱金属硫化物反应来还原4-丙基硫代-2-硝基苯胺的硝基硫化物以获得4-丙基硫代苯二胺，在酸的存在下用甲基氰基氨基甲酸盐的碱或碱土金属盐冷凝4-丙基硫代苯二胺形成阿苯达唑。此专利方法的主要缺点是使用大量的溴和甲基氰基氨基甲酸盐，在生产过程中会产生大量的废水废盐，造成资源上的浪费。

专利CN101270091A通过缩合反应、还原反应和闭环反应制得阿苯达唑产品。该专利用纯氢氧化钠溶液代替氰化钠或硫化钠溶液，通过采用氯化锌络合分离法得到2-硝基-4-丙硫基苯胺纯品后，使用水合肼还原得到还原产物，在闭环反应中采用甲基异脲甲酸甲酯为环合试剂。此专利提供的方法虽不会产生大量的三废，但原料水合肼及氧甲基异脲甲酸甲酯存在成本高、不稳定和难以储存的问题，且水合肼具有一定的毒性，存在安全风险。

美国专利US4152522用邻硝基苯胺与硫氰酸盐在低碳级醇中加溴或氯生成2-硝基-4-硫氰基苯胺，然后将其与溴代正丙烷和正丙醇在氰化钠水溶液中，以甲基三丁基氯化铵或四丁基溴化铵为相转移催化剂，生成2-硝基-4-丙硫基苯胺，再用硫化钠还原得到4-丙硫基邻苯二胺，最后用氰氨基甲酸甲酯环合得到阿苯达唑产品。

上述几种专利中，美国专利US4152522工艺路线收率高、工艺稳定、成本低，是目前国内外工业化生产阿苯达唑的主要工艺路线，但这一合成路线主要存在如下不足：1.制备2-硝基-4-丙硫基苯胺的过程中使用了剧毒品氰化钠；2.制备2-硝基-4-丙硫基苯胺固体的过程中，需要使用超低温条件(零下50～70℃)冷却析晶，不适于工业化生产；3.制备4-丙硫基邻苯二胺的过程中，使用硫化钠进行还原，会产生大量的含硫废水，污染环境。

专利CN101270091A对此工艺进行改进，用纯氢氧化钠溶液代替氰化钠溶液，解决原料剧毒的安全风险，用水合肼代替硫化钠进行还原解决含硫废水问题。专利WO2012070069A8则选用性碱金属硫化物来还原，甲基氰基氨基甲酸盐的碱或碱土金属盐冷凝4-丙基硫代苯二胺形成阿苯达唑。但是，这些合成工艺仍存在一些不足，主要有以下几点：(1)4-丙硫基邻苯二胺易被氧化，工业上一般采用“一锅法”制备阿苯达唑产品，中间不分离，导致合成得到的阿苯达唑粗品纯度低、色泽深，虽经多次精制后产品纯度可达到98％，但产品色泽仍为偏黄或偏红的类白色，单个杂质含量高，质量很难达到美国药典和欧洲药典等先进的药典标准，不能用于制备人用抗寄生虫药剂。(2)环合制备阿苯达唑的过程中，由于使用氰氨基甲酸甲酯为闭环剂，其本身带有重量比占80～90％的水，从而产生大量废水，污染环境。

发明内容

本发明就是针对上述技术问题，提供一种产品收率高、纯度高、生产成本低、生产过程安全、环保，并适于工业化生产的阿苯达唑制备方法。

为此，本发明包括以下步骤：