[发明专利]一种紫杉醇侧链的合成方法

权利要求书

1.一种紫杉醇侧链的合成方法，其特征在于，按以下步骤进行：

（1）以(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸盐酸盐为原料，用无水甲醇溶解后在冰浴条件下添加氯化亚砜，随后脱离冰浴在室温条件下进行反应，反应结束后用饱和碳酸氢钠溶液灭活；反应液经浓缩去除甲醇后加水稀释，稀释后的液体用正丁醇萃取2～3次，收集合并正丁醇萃液，采用无水硫酸钠干燥后在60～68℃下减压旋蒸抽干，即得（2R，3S）-苯基异丝氨酸甲酯；

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（2）将步骤（1）的（2R，3S）-苯基异丝氨酸甲酯用无水二氯甲烷在冰浴的条件下溶解，然后在溶液中滴加苯甲酰氯，滴加完之后撤去冰浴，在室温条件下反应，反应结束后用饱和碳酸氢钠溶液灭活，在灭活的反应液中加入反应液0.5倍体积的二氯甲烷萃取2～3次，收集合并二氯甲烷萃液后，加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在50～55℃下减压旋蒸抽干；所得浓缩物用乙酸乙酯溶解后,添加正己烷重结晶一次，减压抽滤即得（2R，3S）-N-苯甲酰基-苯基异丝氨酸甲酯；

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（3）将步骤（2）的（2R，3S）-N-苯甲酰基-苯基异丝氨酸甲酯用无水甲苯溶解，滴加4-甲氧基苯甲醛二甲基缩醛，以PPTS作为催化剂加热至60～68℃回流反应2h；将反应液浓缩至原体积的1/10时停止浓缩，用乙醚稀释浓缩液，向稀释后的反应液加饱和碳酸氢钠溶液灭活；从灭活后的反应液中分出有机相，有机相分别用水、饱和氯化钠溶液各的萃取1～3次，收集有机相，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液在40～45℃、真空度0～-0.08MPa条件下浓缩浓缩抽干，即得（4S，5R）-5-甲氧基羰基-2-（4-甲氧基苯基）-4-苯基-3-苯甲酰基-1,3-恶唑烷粗品；

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（4）按1g:20～30mL的比例，在步骤（3）所得的（4S，5R）-5-甲氧基羰基-2-（4-甲氧基苯基）-4-苯基-3-苯甲酰基-1,3-恶唑烷中添加无水甲醇溶解，向溶解液中滴加浓度为0.8～1.5mol/L的碳酸钠溶液调节溶解液pH值至9～10，在室温下反应；反应结束后，反应液减压旋蒸除去甲醇后停止浓缩并冷却至室温，之后加水稀释；向稀释后的反应液滴加浓度为0.1～0.3mol/L盐酸溶液调节pH值为6.5～7.5，用乙酸乙酯萃取3～4次，分出有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩抽干即得紫杉醇侧链粗品，该粗品用甲苯溶解后,添加正己烷重结晶2～3次,即得紫杉醇侧链成品；

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2.根据权利要求1所述的紫杉醇侧链的合成方法，其特征在于：步骤（1）中(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸盐酸盐:无水甲醇:氯化亚砜=1g:15～25mL:0.3～0.8mL。

3.根据权利要求1所述的紫杉醇侧链的合成方法，其特征在于：步骤（2）中（2R，3S）-苯基异丝氨酸甲酯: 无水二氯甲烷:苯甲酰氯=1g:25～35mL:0.5～0.8mL。

4.根据权利要求1所述的紫杉醇侧链的合成方法，其特征在于：步骤（2）中乙酸乙酯与正己烷的体积比1:0.6～1。

5.根据权利要求1所述的紫杉醇侧链的合成方法，其特征在于：步骤（3）中（2R，3S）-N-苯甲酰基-苯基异丝氨酸甲酯:PPTS: 无水甲苯=1g:8～9mg: 45～55mL，（2R，3S）-N-苯甲酰基-苯基异丝氨酸甲酯:4-甲氧基苯甲醛二甲基缩醛=1g:0.5～0.8mL。

6.根据权利要求1所述的紫杉醇侧链的合成方法，其特征在于：甲苯与正己烷的体积比1:0.6～1。