[发明专利]一种紫杉醇侧链的合成方法

说明书

本发明公开了一种紫杉醇侧链的合成方法，该方法以(2R,3S)‑3‑苯基异丝氨酸盐酸盐为原料，在甲醇、氯化亚砜的参与下发生酯化反应得到（2R,3S）‑苯基异丝氨酸甲酯，再通过苯甲酰化反应制得（2R，3S）‑N‑苯甲酰基‑苯基异丝氨酸甲酯，接着通过环化保护反应制得（4S，5R）‑5‑甲氧基羰基‑2‑（4‑甲氧基苯基）‑4‑苯基‑3‑苯甲酰基‑1,3‑恶唑烷，最后通过水解得到紫杉醇侧链粗品，紫杉醇侧链粗品通过重结晶进一步纯化后得到紫杉醇侧链成品；本发明方法简单易操作、生产周期短，成本低，纯化效率高，适于工业化应用和市场推广。

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体为一种紫杉醇侧链的合成方法。

背景技术

紫杉醇自1992年经美国食品药品管理局（FDA）批准上市后，便以它独特的作用机制，确切的疗效和副作用较小的特点得到国际抗肿瘤药物研究领域的青睐，成为治疗晚期卵巢癌、乳癌、非小细胞肺癌和Kaposi’S肉瘤等恶性肿瘤的头号药物。以往紫杉醇的主要来源是天然红豆杉的树皮，但含量极小，提取成本高，天然资源破坏严重。近年来，随着人工种植红豆杉的兴起，从红豆杉枝叶提取紫杉醇已成为获取天然紫杉醇的一大主流方法，保护了天然植物资源的同时，扩充了天然紫杉醇的产量。但是，天然紫杉醇仍无法满足医疗以及药业的供应需求。

而与紫杉醇母核结构极为相似的巴卡亭-III和10-去乙酰基巴卡亭III (10-DABIII) 在红豆杉枝叶中含量丰富，同时在紫杉类其他植物中也发现其大量存在，这样就给紫杉醇的半合成提供了便利条件，通过人工合成紫杉醇的侧链，将其与植物提取物巴卡亭-III 或10-去乙酰基巴卡亭III (10-DAB III)进行对接获得紫杉醇类化合物。

在已有的紫杉醇侧链合成专利中，有多种方法是通过拆分制备，但是其缺点是提取效率低，收率低，生产条件较苛刻，在成本上的投入过高，造成产品价格过高，不利于疾病治疗支出的降低。也有部分合成方法是通过氨、叠氮类化合物对环氧化合物开环来制备，但是这类化合物开环的区域选择性低，产生大量的杂质及异构体，使得后面的纯化难度很大，造成产品的低收率，同时由于叠氮化合物的危险性质，在生产操作上存在巨大的安全隐患，不适用于大规模的生产。

因此，开发一种能够避免上述问题、反应收率更高、反应操作更为简便、并更适合于工业化生产的紫杉醇侧链的制备方法是十分必要的。

发明内容

本发明目的在于提供一种紫杉醇侧链的合成方法，该方法以(2R,3S)-3-苯基异丝氨酸盐酸盐为原料，在甲醇、氯化亚砜的参与下发生酯化反应得到（2R,3S）-苯基异丝氨酸甲酯，（2R，3S）-苯基异丝氨酸甲酯通过苯甲酰化反应制得（2R，3S）-N-苯甲酰基-苯基异丝氨酸甲酯，（2R，3S）-N-苯甲酰基-苯基异丝氨酸甲酯通过环化保护反应制得（4S，5 R）-5-甲氧基羰基-2-（4-甲氧基苯基）-4-苯基-3-苯甲酰基-1,3-恶唑烷；（4S，5 R）-5-甲氧基羰基-2-（4-甲氧基苯基）-4-苯基-3-苯甲酰基-1,3-恶唑烷进一步通过水解得到紫杉醇侧链粗品，紫杉醇侧链粗品通过重结晶进一步纯化后得到紫杉醇侧链成品。

本发明的目的通过如下技术方案实现：

1、以(2R,3S)-3-苯基异丝氨酸盐酸盐为原料，按(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸盐酸盐:无水甲醇:氯化亚砜=1g:15～25mL:0.3～0.8mL的比例，原料用无水甲醇溶解后在冰浴条件下添加氯化亚砜，随后脱离冰浴在室温条件下进行反应，反应结束后用饱和碳酸氢钠溶液灭活；反应液经浓缩去除甲醇后加水稀释，稀释后的液体用正丁醇萃取2～3次，收集合并正丁醇萃液，采用无水硫酸钠干燥后在60～68℃下减压旋蒸抽干，即得（2R，3S）-苯基异丝氨酸甲酯；

所述反应液在60～68℃、真空0～-0.08MPa下浓缩去除甲醇；

所述加水稀释是按浓缩液:水=1L:0.2～0.3L的比例添加水稀释；