[发明专利]一种肠靶向的口服益生菌制剂及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种肠靶向的口服益生菌制剂及其制备方法和应用，所述制剂的核心是含有益生菌的海藻酸钙凝胶内核，从内核往外，依次交替包裹碱性氨基酸聚合物层和海藻酸钙层，最外层是碱性氨基酸聚合物层；所述的制剂含有至少2层碱性氨基酸聚合物层。本发明微囊采用多层结构，相较于单层微囊，包覆效果更致密，能很好包埋微生物；抗酸性更好，能抵抗胃酸、胆盐的侵袭，显著提高细菌存活率。本发明的多层微囊以碱性氨基酸聚合物为外层包裹层，不会抑制微囊崩解，反而能使微生物快速精准高效地在小肠末端释放，靶向性优良。

技术领域

本发明属于生物材料领域，具体涉及一种肠靶向的口服益生菌制剂及其制备方法和应用。

背景技术

益生菌广泛存在于人体肠道等部位，是人体肠道微生态的重要组成部分。益生菌已被证实与人体的生理作用密切相关，除改善肠道健康、促进营养吸收外，还与糖尿病、心血管疾病、肝病、肿瘤等疾病密切相关。因此，将益生菌精准递送到结肠等部位并定殖，从而调节肠道内的菌群平衡，进而调节宿主黏膜与系统免疫功能，对人类健康有重要意义。

目前人们主动摄取益生菌的主要途径有介入式粪菌移植和口服益生菌制剂(粉、片或流体)。但介入式粪菌移植需临床操作、条件要求高，且受众体验和耐受性差，无法大规模推广。口服益生菌制剂给药方便、耐受性好、易于大规模推广，是人们摄取益生菌的发展方向。但口服益生菌目前面临生物利用度低、难定植等缺陷。

优良的口服益生菌制剂须满足下列条件：第一，制剂须克服胃酸、胃蛋白酶以及胆盐的生理屏障，使益生菌在到达结肠部位时仍有足够的活性且可定殖；第二，制剂须有合适的崩解位点及较高的崩解度，确保在肠道部位靶向释放、且在排出消化道前能将益生菌全部或者大部分放出；第三，制剂必须有较高的黏附强度及足够多的黏附位点，从而提高益生菌在肠道的滞留率；第四，受个体因素限制较小，有利于推广；第五，制备工艺简单、快捷、温和，适宜于大规模工艺生产；第六，所用制剂材料具有良好的生物安全性。然而，现有的口服益生菌递送系统多只针对一个或几个方面展开优化，很难能从真正实现口服益生菌的生物利用度。

中国发明专利ZL201310024931.0公开了一种口服pH响应性肠靶向载体及其制备方法与应用，该载体由海藻酸钙凝胶内核和硫酸鱼精蛋白层组成。该专利虽然在一定程度上实现了益生菌耐酸和耐胆盐活性的提高，但未能很好地解决益生菌在肠道部位的靶向释放问题，且其益生菌存活率仍有待提高。因此，如何较为快速便捷地制备出耐胃酸和胆盐活性高、具有肠道靶向、生物利用度高、定植效果好的口服益生菌制剂，便成为当前生物医学工程领域亟待解决的重要课题。

发明内容

为了解决上述现有技术中存在的缺点和不足，本发明的首要目的在于提供一种肠靶向的口服益生菌制剂，是包裹了多层碱性氨基酸聚合物的益生菌海藻酸钙微球。

本发明的另一目的在于提供上述肠靶向的口服益生菌制剂的制备方法，首先通过静电液滴法制备一定粒径大小海藻酸钙微囊，再先后吸附碱性氨基酸聚合物、海藻酸钠及氯化钙，制备可负载益生菌的多层碱性氨基酸聚合物-海藻酸钙微囊。

本发明的另一目的在于提供上述的口服益生菌制剂在肠道靶向递送益生菌中的应用。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

一种肠靶向的口服益生菌制剂，其核心是含有益生菌的海藻酸钙凝胶内核，从内核往外，依次交替包裹碱性氨基酸聚合物层和海藻酸钙层，最外层是碱性氨基酸聚合物层；所述的制剂含有至少2层碱性氨基酸聚合物层。

优选地，所述的碱性氨基酸聚合物为2层。

所述的益生菌可以是乳酸链球菌、植物乳酸杆菌、双歧杆菌、嗜热链球菌、嗜酸乳杆菌、德式乳杆菌保加利亚亚种中的一种以上；

所述的碱性氨基酸聚合物是等电点条件下pH值大于7且主要组分为赖氨酸及精氨酸的蛋白质或多肽；