[发明专利]ACE2蛋白与IL-6或TNFα拮抗剂组合及其应用

权利要求书

1.ACE2蛋白与IL-6拮抗剂及TNFα拮抗剂中的任意一种或两种联合在制备治疗ACE2表达水平或功能异常介导的炎症介质紊乱相关疾病药物中的用途。

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：

其中，所述药物为介导ACE2依赖的免疫细胞清除作用的药物；减少免疫细胞过度渗出和炎症因子过度释放的药物；减少脏器炎症介质过度表达释放、减轻脏器炎症损伤、增强脏器抗应激能力、抵抗脏器损伤的药物；或降低自身免疫应答的药物。

3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：

其中，所述药物为以ACE2蛋白以及IL-6拮抗剂和TNFα拮抗剂中的任意一种或两种为活性组分的药物组合物，或者为ACE2蛋白与IL-6拮抗剂和TNFα拮抗剂中的任意一种或两种形成的融合多肽。

4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：

其中，所述ACE2蛋白选自天然ACE2蛋白、其功能变体、片段或与免疫球蛋白的融合蛋白；所述IL-6或TNFα拮抗剂选自拮抗IL-6或TNFα生物活性的单克隆抗体或免疫融合蛋白，

所述融合多肽包含多聚化的第一多肽链和第二多肽链，所述第一多肽链的结构通式为X1-X2，所述第二多肽链的结构通式为Y1-Y2，

其中，X1是天然ACE2蛋白或其功能变体或片段，X2是二聚化结构域或其功能变体或片段；Y1为(i)IL-6和/或TNFα天然受体细胞外结构域或其功能变体或片段，或(ii)IL-6和/或TNFα拮抗性抗体的重链可变区及人IgG第一恒定区，Y2是二聚化结构域或其功能变体或片段。

5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：

其中，当Y1为IL-6和/或TNFα拮抗性抗体的重链可变区及人IgG第一恒定区时，所述融合多肽还包括第三多肽链Z，该第三多肽链为IL-6和/或TNFα拮抗性抗体的轻链。

6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：

其中，所述天然ACE2蛋白选自其胞外结构域第18～740位氨基酸，ACE2融合蛋白为该第18～740位氨基酸与IgG1 Fc区域的融合体；

所述IL-6天然受体包括IL6R或IL6ST，TNFα天然受体包括TNFRSF1A或TNFRSF1B；

所述融合多肽选自以下其中一种情况：

所述融合多肽包含两条肽链，其中X1是天然ACE2蛋白的细胞外结构域或其功能变体或片段，Y1是IL6ST蛋白的细胞外结构域或其功能变体或片段；X1-X2多肽链具有如SEQ IDNO.2所示的ACE2-IgG-Knob氨基酸序列；Y1-Y2多肽链具有如SEQ ID NO.3所示的IL6ST-hole氨基酸序列；

所述融合多肽包含两条肽链，其中X1是天然ACE2蛋白的细胞外结构域或其功能变体或片段，Y1是TNFRSF1B蛋白的细胞外结构域或其功能变体或片段；X1-X2多肽链具有如SEQ IDNO.2所示的ACE2-IgG-Knob氨基酸序列，Y1-Y2多肽链具有如SEQ ID NO.4所示的TNFRSF1B-hole氨基酸序列；

所述融合多肽包含三条肽链，其中X1是天然ACE2蛋白的细胞外结构域或其功能变体或片段，Y1是olokizumab重链可变区及人IgG第一恒定区，Z链是olokizumab轻链；X1-X2多肽链具有如SEQ ID NO.5所示的ACE2-hole氨基酸序列，Y1-Y2多肽链具有与如SEQ ID NO.6所示的Olokizumab-knob氨基酸序列一致，Z肽链具有如SEQ ID NO.7所示的Olokizumab Lchain氨基酸序列一致的序列；

所述融合多肽包含三条肽链，其中X1是天然ACE2蛋白的细胞外结构域或其功能变体或片段，Y1是adalimumab重链可变区及人IgG第一恒定区，Z链是adalimumab轻链；X1-X2多肽链具有如SEQ ID NO.5所示的ACE2-hole氨基酸序列，Y1-Y2多肽链具有如SEQ ID NO.8所示的adalimumab-knob氨基酸序列，Z肽链具有如SEQ ID NO.9所示的Adalimumab L chian氨基酸序列。