[发明专利]ACE2蛋白与IL-6或TNFα拮抗剂组合及其应用

说明书

本发明涉及生物医药工程技术领域，提供了ACE2蛋白与IL‑6或TNFα拮抗剂组合物及其应用，所述应用具体为ACE2蛋白与IL‑6拮抗剂及TNFα拮抗剂中的任意一种或两种联合在制备治疗ACE2表达水平或功能异常介导的炎症介质紊乱相关疾病药物中的用途。所述药物为以ACE2蛋白以及IL‑6拮抗剂和TNFα拮抗剂中的任意一种或两种为活性组分的药物组合物，或者为ACE2蛋白与IL‑6拮抗剂和TNFα拮抗剂中的任意一种或两种形成的融合多肽。该组合物或形成的融合多肽均意外的可以介导ACE2依赖的免疫细胞清除作用、减少ACE2‑Ig的ADE效应，降低的免疫细胞分泌作用。在动物模型中，能够减少脏器炎症介质过度表达释放、减轻脏器炎症损伤、增强脏器抗应激能力、抵抗脏器损伤。

技术领域

本发明涉及生物医药工程技术领域，具体涉及ACE2蛋白及变体、IL-6和/或TNFα拮抗剂组合物、多聚体融合多肽以及用途。

背景技术

在动物中，当细胞或组织受到细菌、外伤、毒素、物理或化学因素(其可以统称为“炎性物质，inflammatoryagent”)损伤时，会发生炎性应答。炎症应答的病理生理特征受到由细胞合成并释放的多种促炎或抗炎剌激物或介质的复杂相互作用的调节。一些己知种类的促炎、抗炎剌激物或介质包括细胞因子、氧化亚氮、血栓皖(thromboxane)、自兰烯、磷脂样血小板活化因子、前列腺素、激肤、补体因子、凝血因子、超抗原、单核因子、趋化因子、干扰素、自由基、蛋白酶、花生四烯酸代谢物、环前列腺素、β内啡肽、心肌抑制因子(myocardial depressant factor)、anadamide，2-花生酷甘油(2-arachidonoylglycerol)、四氢生物蝶岭、细胞碎片以及化学物质(包括组胺、缓激肽和血清素)等。

根据被侵袭的位置、炎性物质的性质以及所涉及的促炎或抗炎剌激物或介质的相互作用，炎性应答的性质和强度不同。当受到调节并且为局限性时，炎性应答是有益的。但是，如果不受调节并且广泛化时，炎性应答可造成显著的组织损伤甚至死亡。

近年来，高度耐药的微生物感染成为临床常见的棘手问题。由于患者救治时间延长，微生物在体内进一步进化，产生如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resist-ant Staphylococcus aureus，MRSA)等“超级耐药菌”，耐药微生物在体内持续存在，使得参与炎症的细胞因子网络调控紊乱，因此开发能抑制整个微生物-免疫系统作用的药物成为前沿热点。利用超剂量的抗生素可以杀灭微生物，但死亡微生物可以进一步介导炎症因子风暴，且大剂量抗生素造成患者肝肾损害，依然无法对抗疾病。

ACE2是组织肾素-血管紧张素系统的关键酶，且是部分病原微生物如冠状病毒等的关键受体，近年来的一些报道也认为在多种病理过程中，ACE2的下调可以导致组织内部炎症介质的进一步紊乱。但目前尚未有如何针对ACE2下调或功能障碍介导的病理状况系统性的治疗研究。一些基于ACE2的重组蛋白类候选药物在动物模型的急性炎症损伤研究中显示了一些治疗效果，但这些候选药物的在相关疾病治疗的确切地位尚未明确。

发明内容

本发明的目的在于，依托上述研究背景，对ACE2蛋白与IL-6或TNFα拮抗剂组合应用进行探索，并对组合物形式进行探究。

本发明的第一方面，提供了ACE2蛋白与IL-6拮抗剂及TNFα拮抗剂中的一种或两种形成的组合物。该组合物包括两部分：(i)天然ACE2蛋白、其功能变体或片段、或其与免疫球蛋白的融合体；(ii)IL-6和/或TNFα拮抗剂。