[发明专利]一种噁拉戈利钠无定型的制备方法

说明书

本申请提供了一种无定型噁拉戈利钠的制备方法，包括：（1）将噁拉戈利钠溶解在良溶剂中；（2）加入晶种，所述晶种是无定型的噁拉戈利钠；（3）再加入不良溶剂，搅拌，析出固体，过滤，干燥即得无定型的噁拉戈利钠。本方法制备得到的无定型噁拉戈利钠形态好，吸湿性差，稳定性好。本发明中溶析结晶工艺制备噁拉戈利钠无定型的优点为反应温度为常温，无需加热，能耗低，能够降低无定型噁拉戈利钠在高温下不稳定产生杂质的风险，提高纯度；溶剂用量少，污染低；相对于喷雾干燥和蒸馏的制备方法，本技术可通过溶液重结晶的方法制备无定型，更加适合工业化生产放大，且更加环保，成本更低，产品收率达到90%以上，纯度高达99%。

技术领域

本发明属于药物晶型领域，具体涉及到一种噁拉戈利钠无定型的制备方法。

背景技术

噁拉戈利钠(Elagolix sodium)，化学名为：4-[[(1R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-4-甲基-2,6-二氧嘧啶-1-基-1-苯乙基]氨基]丁酸钠，其结构式如(I)式所示。

噁拉戈利钠(elagolix sodium)是由艾伯维(Abbvie)与合作伙伴NeurocrineBiosciences共同研发的一种口服GnRH拮抗剂，通过抑制脑垂体促性腺释放激素受体，最终降低血循环中性腺激素水平。子宫内膜异位症是常见的妇产科问题之一，是一组综合征和慢性病，常见临床表现为子宫内膜异位症相关疼痛,另有很大比例患者存在不孕。目前常用治疗方案效果不太理想。2018年7月美国FDA批准促性腺激素释放激素受体拮抗剂噁拉戈利上市，用于治疗中重度子宫内膜异位症相关疼痛。

在US7056927B2专利中公开了噁拉戈利钠无定型的一种制备方法，具体的为将噁拉戈利钠的甲醇溶液进行常压蒸发得到噁拉戈利钠无定型。

在US8765948B2专利中公开了通过喷雾干燥得到噁拉戈利钠无定型的一种制备方法。

现有技术中未公开使用溶析结晶工艺制备噁拉戈利钠无定型的方法，同时现有技术所用溶剂量较大，不适合放大生产。因此，本领域仍然需要一种制备工艺简单，适合放大生产且产品质量更优的噁拉戈利钠无定型的制备方法。

发明内容

为了解决上述噁拉戈利钠无定型制备工艺存在的问题，本发明提供了一种无定型噁拉戈利钠的制备方法。包括以下步骤：

(1)将噁拉戈利钠溶解在良溶剂中；

(2)加入晶种，所述晶种是无定型的噁拉戈利钠；

(3)再加入正庚烷，搅拌，析出固体，过滤，干燥即得无定型的噁拉戈利钠。

进一步地，良溶剂选自乙酸乙酯、甲酸乙酯或乙酸异丙酯，优选为乙酸乙酯。

进一步地，不良溶剂选自正己烷、环己烷、正庚烷，优选为正庚烷。

进一步地，噁拉戈利钠与良溶剂的比例为1g：(2mL-5mL)，优选为1g：(3mL-4mL)，更优选为1g：3mL。

进一步地，步骤(1)中的溶解温度为20-30℃。

进一步地，噁拉戈利钠与不良溶剂的比例为1g：(4mL-10mL)，优选为1g：(6mL-8mL)，更优选为1g：7mL。

进一步地，晶种加入量为噁拉戈利钠投入量的2％-10％，优选为4％-7％，更优选为5％。

进一步地，所述步骤(3)中搅拌时间为1h-5h，优选为2h-4h，更优选为3h。

进一步地，所述的噁拉戈利钠无定型的X-射线粉末衍射图没有结晶峰，并且仅仅在15° -25°显示有一漫散峰，优选如附图1所述。