[发明专利]多取代1,4-二氢哒嗪和哒嗪类衍生物及其合成方法

说明书

本发明公开了一种多取代1,4‑二氢哒嗪衍生物和一种多取代哒嗪衍生物及其合成方法。以酮腙和β‑烯胺酮为起始原料，I₂为促进剂，通过[4+2]环加成反应，构建一个C‑C键和一个C‑N键，控制反应温度生成多取代1,4‑二氢哒嗪衍生物和/或多取代哒嗪衍生物，所得1.4‑二氢哒嗪衍生物和哒嗪衍生能够进一步的转化生成功能化产物。该方法原料易得、操作简便，合成反应条件温和、反应效率高，其官能团具有多样性。同时，本发明中所述的多取代1.4‑二氢哒嗪和多取代哒嗪化合物均为新化合物，本发明根据该系列化合物的母核哒嗪，即哒嗪类化合物具有的药理作用及目前在临床上的用途，检测出这些新化合物具有单胺氧化酶抑制活性，具有潜在的药理活性。

技术领域

本发明涉及一种多取代1,4-二氢哒嗪衍生物和一种多取代哒嗪衍生物及其合成方法。以酮腙和β-烯胺酮为起始原料，I₂或NIS为促进剂，通过[4+2]环加成反应，构建一个C-C键和一个C-N键，控制反应温度生成多取代1,4-二氢哒嗪衍生物和/或多取代哒嗪衍生物。

与已报道的1,4-二氢哒嗪和哒嗪类衍生物合成方法相比较，本发明原料易得、操作简便、合成反应条件温和、效率高，收率在54％-91％，且产物具有官能团多样性。本发明合成的哒嗪衍生物是可以作为药物及化工用品结构的中间体。

背景技术

氮杂环化合物是杂环化合物的重要分支，在自然界中普遍存在，广泛地存在于天然产物和生物活性分子中，在医药和材料化学领域具有重要的用途。1.4-二氢哒嗪类化合物生物具有广泛的药理活性，如治疗眼部炎症(J.Ocul.Pharmacol.1994,10,577)，解痉挛(1982,US 4348395)，抗高血压及治疗冠状动脉供血不足(1984,US 4435395)等(结构如下)。

哒嗪类衍生物是一类重要的氮杂环化合物，具有多种生物活性，广泛的应用于农药和医药中如除草、杀虫、杀螨、杀菌、抗病毒、抗抑郁、降压和抗肿瘤等。哒嗪类农药具有生物活性高、污染低对环境友好等特点被广泛开发应用。自商品化除草剂马来酰肼(抑芽丹，maleic hydrazide,Adv.Hererocycl.Chem.1999,75,167)被成功开发后，科研工作者对哒嗪环骨架进行结构修饰，相继开发了哒嗪硫磷杀虫剂(J.Org.Chem.1961,26,3382)、哒嗪酮杀螨剂(J.Pesticide Sci.1995,20,177)、哒菌清杀剂(1985,US4052395)等应用于农业生产中，且第一例具有天然抗菌活性的哒嗪霉菌素(J.Antibiot.1988,41,595)成功被科研工作者应用开(结构如下)。

目前，已上市的药物如抗肿瘤药奥拉帕尼(Olaparib,J.Med.Chem.2008,51,6581)、抗抑郁药米那普林(Minaprine,J.Med.Chem.1989,32,528)、降压药肼苯哒嗪(Hydralazine,Drug Metab Rev.1994,26,485)、抗生素药磺胺氯哒嗪(Sulfachlorpyridazine,J.Am.Geriatr.Soc.1963,11,815)等均含有哒嗪骨架结构(结构如下)。鉴于1,4-二氢哒嗪和哒嗪等氮杂环化合物具有广泛的药理和生理活性，发展其多样性合成的新反应、新方法和新策略具有一定的研究意义。