[发明专利]蛋白质小分子结合口袋上关键柔性氨基酸的识别方法有效

专利信息
申请号: 202010661704.9 申请日: 2020-07-10
公开(公告)号: CN111951884B 公开(公告)日: 2022-03-22
发明(设计)人: 房森彪;李敏;郑若骞 申请(专利权)人: 中南大学
主分类号: G16B15/20 分类号: G16B15/20;G16B20/50;G16B30/10;G16B40/00
代理公司: 长沙智路知识产权代理事务所(普通合伙) 43244 代理人: 谢珍贵
地址: 410083 湖南*** 国省代码: 湖南;43
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摘要:
搜索关键词: 蛋白质 分子 结合 口袋 关键 柔性 氨基酸 识别 方法
【权利要求书】:

1.一种蛋白质小分子结合口袋上关键柔性氨基酸的识别方法,其特征在于:包括以下步骤:

步骤1、在蛋白质PDB结构中,通过95%的序列相似性将蛋白质的结构分类为不同的亚型簇;

步骤2、明确的生物学配体,将在同一结构亚型簇中所有蛋白结构重叠,并准确鉴定蛋白上小分子结合口袋;

步骤3、将已知3D结构的同一结构亚型簇中的相应结合位点,根据小分子结合位置划分为位点结合亚型;

步骤4、通过计算理化和结构参数差异的6个表征因子来研究蛋白质柔性的性质,其中所述6个表征因子的定义或计算公式如下:

1)RMSD:即重原子位置均方根偏差值,是测量不同蛋白质体系上原子间平均距离的一种度量形式;

2)B-factor:即活性位点的温度因子,计算公式为:

Bnormalized-single=(B-factor-Baverage)/Bnormalized-all

3)突变位点:即mutations,指蛋白质序列中突变频率高,表明蛋白质在此处柔性较大,其中,突变前后氨基酸若具有完全相反的物理和化学特性,将对该位点赋予较高的权重系数;

4)溶剂可及化表面比率,计算公式如下:

ASA ratio=1-ASA(complex)/ASA(apo);

5)空间位阻:即steric clash,指分子中某些原子或基团彼此接近而引起的空间阻碍作用;计算公式如下:

Overlapij=RVDWi+RVDWj-dij-allowanceij

Overlap Cutoff=1,H-bond Allowance=0.6;

6)二角面:即dihedral angles,用于表征小分子结合口袋周围氨基酸侧链基团的旋转状况,二角面差异越大,该部分的氨基酸的柔性就越强;

步骤5、通过如下计算公式,用形成蛋白质结合口袋的系统的最高评分来识别关键的柔性残基:

ΔKeyscore=1.0*MSStericclash+1.0*MSMutations+0.9*MSDihedralangles+0.9*MSRMSD+0.9*MSASA+0.8*MSB-factor

其中,突变信息和蛋白-小分子间空间位阻,被认为氨基酸柔性的最主要位点,都被赋予1.0的重要系数;反应不同氨基酸位相间差异的二面角、RMSD值、溶剂可及化表面比率,被赋予0.9的权重系数,B-factor值权重系数为0.8;

根据不同权重系数表征因子计算公式,最后得到综合性的打分,并对组成配体结合位点的所有氨基酸进行打分和排名,排名靠前的氨基酸残基表明该位点结构位相差异较大。

2.根据权利要求1所述的蛋白质小分子结合口袋上关键柔性氨基酸的识别方法,其特征在于:

所述步骤1中,采用95%序列相似性阈值,利用Cd-hit软件对共计133976个PDBID蛋白结构数据集,剔除冗余序列,从而得到总共41754个亚型结构簇和410079个非冗余链序列;

其中多蛋白链簇:具备多条蛋白链的集合簇,删除不符合条件的6591个数据簇集,最终得到35963个结构数据集。

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