[发明专利]蛋白质小分子结合口袋上关键柔性氨基酸的识别方法

说明书

本发明涉及一种蛋白质小分子结合口袋上关键柔性氨基酸的识别方法，包括以下步骤：步骤1、在蛋白质PDB结构中，通过95％的序列相似性将蛋白质的结构分类为不同的亚型簇；步骤2、明确的生物学配体，将在同一结构亚型簇中所有蛋白结构重叠，并准确鉴定蛋白上小分子结合口袋；步骤3、将已知3D结构的同一结构亚型簇中的相应结合位点，根据小分子结合位置划分为位点结合亚型；步骤4、通过计算理化和结构参数差异表征因子来研究蛋白质柔性的性质；步骤5、用形成蛋白质结合口袋的系统的最高评分来识别关键的柔性残基。设计了一套统一性、无偏见的研究流程体系，开发了一套系统性的数学统计公式来确定不同结构模型相同位置上的结合位点氨基酸的结构柔性。

技术领域

本发明涉及计算生物技术领域，尤其涉及一种蛋白质小分子结合口袋上关键柔性氨基酸的识别方法。

背景技术

蛋白质是组成生命的物质基础，蛋白三维结构是体现自身生物化学功能和细胞功能的基本条件。蛋白质在执行生物功能过程中，不断改变自身构象并与周围环境产生理化和生物反应。这种结构柔性特征，与蛋白自身结构功能域、分子识别与结合机制和催化活性等生理特性息息相关，对于蛋白质正常生理功能和生物的发挥有着极其重要的作用。

目前，基于分子对接原理的药物虚拟筛选技术，成为药物研发的重要研究工具。蛋白质上组成小分子结合口袋的氨基酸，其结构可塑性(plasticity)特别是部分柔性氨基酸残基，对分子对接结果精度有着决定性影响。因此，鉴定小分子结合口袋中关键柔性氨基酸位点，对于基于蛋白可塑性特征的分子对接技术在药物研发等方面，具有极为重要的指导意义。

随着结构生物学和计算生物学的飞速发展，RCSB PDB数据库已解析出16万蛋白晶体结构，极大地促进了蛋白质结构柔性状态的结构研究。目前，已经开发了几种基于现有晶体结构数据预测蛋白构象变换的经验性方法。MolMovDB数据库涉及蛋白质和RNA上从小环、结构域到整个亚基二级结构柔性预测。DynDom程序的核心是根据动态域、域间螺旋轴和域间弯曲区域构象变化的结果而开发的。PCDB数据库通过对非冗余性、各种类蛋白质上的结构域间最大RMSD值进行计算和比较分析，获取各二级结构域上柔性状况。根据分子动力学方法模拟轨迹，计算每个氨基酸的多个RMSD数据，是CABS-flex服务器探测研究蛋白质柔性状态的主要方法。CoDNaS首先收集同种蛋白质非冗余性3D结构集合，并根据C-alphaRMSD作为距离度量来探索构象异构体之间的结构差异。

除上述数据库外，针对的特定蛋白质亚型的研究也有很多。但是，系统性探索蛋白整体或局部区域构象柔性特征，并在氨基酸水平上确定结合位点和在原子水平预测关键柔性残基性质的研究并不多。

发明内容

(一)要解决的技术问题

鉴于现有技术的上述缺点、不足，本发明提供一种蛋白质小分子结合口袋上关键柔性氨基酸的识别方法，来确定不同结构模型相同位置上的结合位点氨基酸的结构柔性。

(二)技术方案

为了达到上述目的，本发明采用的主要技术方案包括：

本发明一种蛋白质小分子结合口袋上关键柔性氨基酸的识别方法，包括以下步骤：

步骤1、在蛋白质PDB结构中，通过95％的序列相似性将蛋白质的结构分类为不同的亚型簇；

步骤2、明确的生物学配体，将在同一结构亚型簇中所有蛋白结构重叠，并准确鉴定蛋白上小分子结合口袋；

步骤3、将已知3D结构的同一结构亚型簇中的相应结合位点，根据小分子结合位置划分为位点结合亚型；

步骤4、通过计算理化和结构参数差异表征因子来研究蛋白质柔性的性质；

步骤5、用形成蛋白质结合口袋的系统的最高评分来识别关键的柔性残基。