[发明专利]一种pH响应性载药纳米粒子

权利要求书

1.一种pH响应性载药纳米粒子，其特征在于，其具有核-壳结构，以季铵盐改性果胶/聚己内酯接枝共聚物与药物阿霉素组成核结构，以疏基化果胶为壳结构，其中果胶的酯化度不低于55％；

2.根据权利要求1所述pH响应性载药纳米粒子，其特征在于，核结构与壳结构的重量比1:0.8～1.5。

3.根据权利要求1或2所述pH响应性载药纳米粒子，其特征在于，季铵盐改性果胶/聚己内酯接枝共聚物经由下述方法制备得到：

1)将果胶和离子液体按照重量比5～10:100混合，升高温度至70～90℃，超声分散10～20min，使其充分溶解得到果胶溶液；

2)向果胶溶液中加入L-丙交酯和催化剂4-二甲氨基吡啶，升高温度至90～120℃，氮气保护下反应6～8h，反应产物在足量异丙醇溶液中沉淀除去未反应的丙交酯和催化剂，然后在足量二氯甲烷中浸泡至少48h，然后用超纯水透析，将沉淀烘干得到果胶/聚己内酯接枝共聚物；

3)将果胶/聚己内酯接枝共聚物重新溶解到离子液体中，然后加入混合溶液重量14～20％的叔丁醇钾/氢氧化钠混合溶液，混合均匀后加入季铵盐，50～60℃下搅拌反应1.5～4h；

4)将溶液温度降至室温，加入酸性溶液中和至pH为5.5～6，产物用乙醇洗涤3～5次，在室温下用超纯水透析，然后在0～4℃冻干即得。

4.根据权利要求3所述pH响应性载药纳米粒子，其特征在于，所述制备季铵盐改性果胶/聚己内酯接枝共聚物的步骤1)中，离子液体为1-烯丙基-3-甲基咪唑氯盐、1-烯丙基-3-甲基咪唑醋酸盐、1-丁基-3-甲基咪唑氯盐、1-丁基-3-甲基咪唑醋酸盐中的一种。

5.根据权利要求3或4所述pH响应性载药纳米粒子，其特征在于，所述制备季铵盐改性果胶/聚己内酯接枝共聚物的步骤1)中，果胶为苹果果胶、柑橘果胶、葡萄果胶、甜菜果胶中的一种，且果胶的酯化度不低于55％，优选酯化度55～65％，更优选55～62％，最优选58％。

6.根据权利要求1～5任一项所述pH响应性载药纳米粒子，其特征在于，所述疏基化果胶经由下述方法制备得到：

1)将1重量份的果胶加入到50～70重量份的二甲基亚砜中，在30～40℃搅拌20～40min,使果胶充分溶解得果胶溶液；

2)加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐溶液，反应5～10min后通氮气保护，然后加入1.0～1.5重量份的疏基酸，混合溶液pH调节至5.5～6，室温下反应4～6h；

3)反应产物用二甲基亚砜洗涤3～5次，在室温下用超纯水透析，即得疏基化果胶溶液。

7.根据权利要求6所述pH响应性载药纳米粒子，其特征在于，所述制备疏基化果胶的步骤2)中，疏基酸为疏基乙酸、3-疏基丙酸或4-疏基氢化肉桂酸。

8.根据权利要求6或7所述pH响应性载药纳米粒子，其特征在于，所述疏基化果胶的接枝量为1.10～1.25mmol/g。

9.权利要求1～8任一项所述pH响应性载药纳米粒子的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)将1重量份阿霉素盐酸盐溶于pH值为7.2～7.4的磷酸缓冲溶液(PBS)中，避光反应20～24h，产物过滤烘干得到阿霉素固体粉末；

2)将3～4.5重量份季铵盐改性果胶/聚己内酯接枝共聚物加入到5～9重量份的超纯水中充分溶解，边搅拌边加入阿霉素固体粉末，用饱和NaOH溶液调节pH至7.5～8，反应30～45min；

3)向混合溶液中缓慢加入疏基化果胶溶液，然后加入双氧水，搅拌反应1～1.5h；

4)反应产物在NaOH溶液中避光透析20～24h，即得。

10.根据权利要求1～9任一项所述方法制备得到的pH响应性载药纳米粒子在制备治疗肿瘤疾病药物中的应用。