[发明专利]一种尼可地尔聚合物的制备方法

说明书

本发明揭示了一种尼可地尔聚合物的制备方法。本发明提供一种尼可地尔多种聚合物的制备方法，包括以下几个关键点：将尼可地尔溶于有机溶剂中，如乙腈、N，N‑二甲基甲酰胺、N，N‑二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等有机溶剂中，及其两种或者多种组成的混合溶液，加双氧水高温搅拌反应一段时间；反应结束，利用反向制备的方式一次获得尼可地尔二聚体，尼可地尔三聚体，尼可地尔四聚体。本发明可以大量高效的制备尼可地尔聚合物的杂质，推进尼可地尔聚合物的杂质研究工作，为尼可地尔质量研究提供基础。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，特别涉及尼可地尔。

背景技术

尼可地尔(Nicorandil烟酰胺硝酸酯)是70年代日本Chugai制药公司研制的治疗冠心病和心衰的新药。它是烟酰胺的衍生物，侧链有个硝基。尼可地尔是此领域中大有希望的药物，近年来在临床上得到了广泛的应用，其化学结构如下：

由于侧链有个硝基，其降解过程中容易发生聚合，生成尼可地尔二聚体，尼可地尔三聚体，尼可地尔四聚体，具体途径如下：

文献CN109516951报道的尼可地尔三聚体的合成方法，是通过有机溶剂中，高温70℃以上，长时间降解破坏的方式获得。

专利CN109516951涉及的只有三聚体的合成，对于其它多聚体的合成具有一定的局限性，大大限制了尼可地尔聚合物的杂质研究工作。

发明内容

本发明目的是大量高效的制备尼可地尔聚合物的杂质，推进尼可地尔聚合物的杂质研究工作。本发明提供一种尼可地尔二聚体，三聚体，四聚体的制备方法，将尼可地尔溶于有机溶剂中，一段时间保温反应；反应结束，利用反向制备的方式一次获得尼可地尔二聚体，尼可地尔三聚体，尼可地尔四聚体。

根据本发明技术方案的一方面，本发明提供了一种尼可地尔聚合物的制备方法，该方法将尼可地尔溶于有机溶剂中，加双氧水高温搅拌反应，有机溶剂选自乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中一种或者多种。

根据本发明技术方案的一方面，本发明提供了一种尼可地尔聚合物的制备方法，上述高温搅拌反应的温度为80至100℃。

根据本发明技术方案的一方面，本发明提供了一种尼可地尔聚合物的制备方法，其中有机溶剂为乙腈，方法步骤如下：向乙腈中加入尼可地尔和双氧水，升温回流，保温12小时，反应结束后，减压浓缩，固体残余物利用反向制备柱进行分离，分别收集对应的尼可地尔二聚体、尼可地尔三聚体、尼可地尔四聚体。

根据本发明技术方案的一方面，本发明提供了一种尼可地尔聚合物的制备方法，其中有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，方法步骤如下：向N，N-二甲基甲酰胺中加入尼可地尔和双氧水，升温至100℃，保温反应12小时，反应结束后，减压浓缩，固体残余物利用反向制备柱进行分离，分别收集对应的尼可地尔二聚体、尼可地尔三聚体、尼可地尔四聚体。

根据本发明技术方案的一方面，本发明提供了一种尼可地尔聚合物的制备方法，其中有机溶剂为N，N-二甲基乙酰胺，方法步骤如下：向N，N-二甲基乙酰胺中加入尼可地尔和双氧水，升温至100℃，保温反应12小时，反应结束后，减压浓缩，固体残余物利用反向制备柱进行分离，分别收集对应的尼可地尔二聚体、尼可地尔三聚体、尼可地尔四聚体。

根据本发明技术方案的一方面，本发明提供了一种尼可地尔聚合物的制备方法，其中有机溶剂为二甲亚砜，方法步骤如下：向二甲亚砜中加入尼可地尔和双氧水，升温至100℃，保温反应12小时，反应结束后，减压浓缩，固体残余物利用反向制备柱进行分离，分别收集对应的尼可地尔二聚体、尼可地尔三聚体、尼可地尔四聚体。