[发明专利]一种以干扰素-α为活性成分的双功能药物前体

说明书

本发明提供了一种以干扰素‑α为活性成分的双功能药物前体；具体地，本发明提供了一种重组双功能融合蛋白，所述重组双功能融合蛋白包含：第一结构单元(D1)；和第二结构单元(D2)；其中，所述第一结构单元特异性结合靶分子PD‑L1蛋白；所述第二结构单元包括括干扰素α(IFNα)，本发明的双功能融合蛋白可特异性的仅在肿瘤微环境中发挥杀伤作用。

技术领域

本发明属于是生物医药领域，具体地本发明涉及一种以干扰素-α为活性成分的双功能药物前体。

背景技术

IFNs是一类重要的细胞因子，具有高活性、广谱的抗细胞增殖、抗病毒、提高免疫调节和高效的抗肿瘤等作用。经10多年的临床应用研究结果表明，干扰素是一种重要的抗病毒和抗肿瘤的治疗药物。迄今所知，包括人源在内的多种哺乳动物干扰素，根据其基因序列、染色体定位和受体特异性等特点可分为Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型IFNs。

国内已上市的IFN-α产品分为两大类：普通干扰素，包括：rhIFN-α(1b，2a，2b)；长效干扰素，主要由外资把控，包括：罗氏的PEG-IFN-α-2a和默沙东的PEG-IFN-α2b。普通干扰素在体内半衰期短，仅4个小时，为了保证能维持一定的治疗浓度需要每周注射3次。PEG长效干扰素将干扰素的半衰期提升至40小时，用药频率从每周三次提升至每周一次。另外，除了PEG化，还可以将IFN与Fc融合，在FcRn的保护下，半衰期可以长达14天以上。但是，由于IFN-R的广谱性表达，单纯地延长IFN的半衰期，会增加IFN对机体的毒副作用，造成安全隐患。

然而单独抑制PD-1/PD-L1信号通路往往导致耐药性增加。

增加IFN的靶向性可以通过双功能抗体的技术来实现。双功能抗体是一个新兴的抗体药物研发领域，被视为肿瘤治疗的新策略，极具广阔的应用前景。其核心意义在于，含有两种结合位点，能在靶细胞和功能分子之间架起桥梁，产生靶向性的效应功能。在肿瘤治疗领域，由于IFN受体(IFNR)广谱表达于正常组织，中/高剂量的IFN会诱发严重的副反应，如：流感样症状、抑郁症、贫血、白细胞减少等症状，使IFN在肿瘤治疗领域的使用受限。

然而与单克隆抗体相比，双功能抗体在其技术和产业化上仍存在一定的技术难点。需要在产量、纯化难度、半衰期、稳定性、与抗原结合等核心性质进行突破。

还有，双功能抗体因其结构相比普通抗体做了较大的改构，如：分子量增大、不对称结构等，对下游表达与纯化工艺带来的极大的困难。另外，早期双功能抗体的结合活性评估尤为重要，与靶向位点结合过强，会影响双抗药物分布，如过强的CD3结合能力会导致T细胞参与的双抗(T cell-engaging bsAb,bsTCE)富集在脾脏、淋巴结而到不了靶点组织。并且双功能抗体，因其分子量增大，对表达系统也有一定的挑战。

因此，本领域迫切需要开发一种具有活性一致、特异性强或副反应小的优点的新型多靶点、高效的抗肿瘤和免疫调节药物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有活性一致、特异性强或副反应小的优点的新型多靶点、高效的抗肿瘤和免疫调节药物。

本发明的第一方面，提供了一种重组双功能融合蛋白，所述重组双功能融合蛋白包含：

第一结构单元(D1)；和

第二结构单元(D2)；

其中，所述第一结构单元特异性结合靶分子肿瘤细胞标志物蛋白；

所述第二结构单元包括干扰素，

并且，所述D2从N-C端具有式I或式I’所示的结构：

Z1-L-Z2(式I)或

Z2-L-Z1(式I’)

其中，Z1为干扰素或其活性片段；

L为第一连接元件；