[发明专利]一种噻吩并嘧啶酮巯乙酸类衍生物及其制备方法与应用

权利要求书

1.一种噻吩并嘧啶酮巯乙酸类衍生物，其特征在于，具有如下通式I或II所示的结构：

其中，

R为-H,-CH₃或

R₁为-CH₂-,-^*CH(CH₃)-或-C(CH₃)₂-；*代表手性碳原子；

R₂为-OH或-OCH₃。

2.一种噻吩并嘧啶酮巯乙酸类衍生物，其特征在于是下述结构的化合物之一：

3.如权利要求2所述的噻吩并嘧啶酮巯乙酸类衍生物的制备方法，其特征在于I-3(a-i)的制备方法如下：

以4-溴-1-萘胺为起始原料与环丙基硼酸发生Suzuki偶联反应生成中间体4-环丙基-1-萘胺a，再与1,1’-硫羰基二咪唑反应得到中间体b，接着与含有不同取代基的3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯在无水乙醇或者吡啶溶液中反应得到中间体I-1(a-c)，然后在DMF溶液中K₂CO₃的催化下与取代溴乙酸甲酯发生亲核取代反应得到目标产物I-2(a-i)，最终在四氢呋喃和甲醇的混合溶液中用氢氧化锂或氢氧化钠水解得到目标产物I-3(a-i)；

合成路线一如下：

试剂及条件:(i)K₃PO₄，Pd(PPh₃)₄，环丙基硼酸，甲苯：水＝25:2v/v，N₂保护，100℃，12h；(ii)CH₂Cl₂，1,1'-硫羰基二咪唑，室温，12h；(iii)3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯或3-氨基-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯，无水乙醇，90℃，4h，NaOH，90℃，12h或3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯，吡啶，50℃，12h，NaOH，90℃，12h；(iv)K₂CO₃，DMF，2-溴异丁酸甲酯或2-溴丙酸甲酯/溴乙酸甲酯，100℃，3h；(v)甲醇，四氢呋喃，氢氧化锂/氢氧化钠，常温，12h。

4.如权利要求2所述的噻吩并嘧啶酮巯乙酸类衍生物的制备方法，其特征在于II-3(a-o)的制备方法如下：

以4-溴-1-萘胺为起始原料与环丙基硼酸发生Suzuki偶联反应生成中间体4-环丙基-1-萘胺a，再与1,1’-硫羰基二咪唑反应得到中间体b，再与含有不同取代基的2-氨基噻吩-3-甲酸甲酯在吡啶或者无水乙醇中反应生成中间体II-1(a-e)，接着在DMF溶液中，在K₂CO₃催化下与多种酯发生亲核取代反应得到相应的目标产物II-2(a-o)，最终在四氢呋喃和甲醇的混合溶液中用氢氧化锂或氢氧化钠水解得到目标产物II-3(a-o)；

合成路线二如下：

试剂及条件:(i)K₃PO₄，Pd(PPh₃)₄，环丙基硼酸，甲苯：水＝25:2v/v，N₂保护，100℃，12h；(ii)CH₂Cl₂，1,1'-硫羰基二咪唑，室温，12h；(iii)所述取代2-氨基噻吩-3-甲酸甲酯，无水乙醇，90℃，4h，NaOH，90℃，12h或所述取代2-氨基噻吩-3-甲酸甲酯，吡啶，50℃，12h，NaOH，90℃，12h；(iv)K₂CO₃，DMF，2-溴异丁酸甲酯或2-溴丙酸甲酯或溴乙酸甲酯，100℃，3h；(v)甲醇，四氢呋喃，氢氧化锂或氢氧化钠，常温，12h。

5.权利要求1或2所述的噻吩并嘧啶酮巯乙酸类衍生物在制备抗痛风的药物中的应用。

6.一种抗痛风药物组合物，包含权利要求1或2所述噻吩并嘧啶酮巯乙酸类衍生物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。