[发明专利]一种噻吩并嘧啶酮巯乙酸类衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及一种噻吩并嘧啶酮巯乙酸类衍生物及其制备方法和应用。所述化合物具有式I或II所示的结构。本发明还涉及含有式I或II结构化合物的制备方法以及药物组合物。本发明还提供上述化合物在制备抗痛风的药物中的应用。

技术领域

本发明属于有机化合物合成与医药应用技术领域，具体涉及一种噻吩并嘧啶酮巯乙酸类衍生物及其制备方法及应用。

背景技术

痛风是由于嘌呤代谢紊乱造成尿酸生成增多或者排泄减少，形成的单钠尿酸盐晶体沉积于关节组织中所引起的一种代谢性疾病，高尿酸血症是其主要临床表现。嘌呤在体内的代谢终产物是尿酸，高尿酸血症是由于体内嘌呤代谢异常所引起的一种代谢性疾病。近几十年来，全球痛风和高尿酸血症患者人数不断增多，严重影响着人类的生活质量，给社会带来沉重负担。我国是痛风高发国，痛风患者人数约为1％-3％，而高尿酸血症患者人数更是达到了5.0％-23.4％。目前，临床上用于治疗痛风和高尿酸血症的药物主要有抗炎药、以黄嘌呤氧化酶抑制剂为主的尿酸生成抑制剂以及促尿酸排泄药，但由于这些药物愈后效果差或存在严重的毒副作用，极大地限制了临床使用。尿酸盐转运蛋白1(URAT1)是目前促进尿酸排泄药物的一个新型靶标，其基因突变所导致的URATI活性增加或基因表达增加是高尿酸血症的重要发病机制之一。Lesinurad是一种新近上市的用于治疗痛风的增加尿酸排泄口服药，可抑制肾脏近端小管尿酸转运子URAT1。但该化合物肝脏毒性较为严重，因此将该类化学结构进行修饰，对发现高效、低毒且具有自主知识产权的新型抗痛风药物具有重大意义。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种噻吩并嘧啶酮巯乙酸类衍生物及其制备方法，本发明还提供了上述化合物作为抗痛风药物的活性筛选结果及其应用。

本发明的技术方案如下：

一、噻吩并嘧啶酮巯乙酸类衍生物

本发明的噻吩并嘧啶酮巯乙酸类衍生物，具有如下通式I或II所示的结构：

其中，

R为-H,-CH₃或

R₁为-CH₂-,-^*CH(CH₃)-或-C(CH₃)₂-；*代表手性碳原子；

R₂为-OH或-OCH₃。

根据本发明优选的，噻吩并嘧啶酮巯乙酸类衍生物是下列之一：

表1.化合物M1～T8的结构式

二、噻吩并嘧啶酮巯乙酸类衍生物的制备方法

本发明噻吩并嘧啶酮巯乙酸类衍生物的制备方法如下列之一：

(1)4-氧代-3,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶类目标化合物(I)的制备方法

4-氧代-3,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶类目标化合物制备方法，步骤如下：

以4-溴-1-萘胺为起始原料与环丙基硼酸发生Suzuki偶联反应生成中间体4-环丙基-1-萘胺a，再与1,1’-硫羰基二咪唑反应得到中间体b，接着与含有不同取代基的3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯在无水乙醇或者吡啶溶液中反应得到中间体I-1(a-c)，然后在DMF溶液中K₂CO₃的催化下与取代溴乙酸甲酯发生亲核取代反应得到目标产物I-2(a-i)，最终在四氢呋喃和甲醇的混合溶液中用氢氧化锂或氢氧化钠水解得到目标产物I-3(a-i)。