[发明专利]一种阿昔替尼晶型及其制备方法

说明书

本发明提供了一种阿昔替尼晶型，涉及晶型药物分子技术领域。该阿昔替尼晶型使用Cu‑Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在5.63±0.2°，11.14±0.2°，11.57±0.2°，14.55±0.2°，15.30±0.2°，15.87±0.2°，20.34±0.2°，20.62±0.2°，21.22±0.2°，22.49.14±0.2°，22.72±0.2°，25.55±0.2°，26.55±0.2°有特征峰；并提供了相关制备方法和应用。本发明的阿昔替尼晶型光照不敏感、溶解度较好，利用其制备药物可增加生物利用度，提高药效。

技术领域

本发明涉及晶型药物分子技术领域，具体涉及一种阿昔替尼晶型及其制备方法。

背景技术

阿昔替尼为白色或类白色粉末，其化学名称为：6-[2-(甲基氨甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑，分子式为C₂₂H₁₈N₄OS，分子量为386.48，CAS号为319460-85-0，结构如下所示：

阿昔替尼原研厂家是美国辉瑞公司，首先于2012年1月在美国获得FDA的批准。2015年4月29日，阿昔替尼获得CFDA批准，用于既往接受过一种酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的进展期肾细胞癌(RCC)的成人患者。阿昔替尼目前在多国上市，包括美国、欧洲、加拿大、澳大利亚、韩国、日本等，已成为晚期肾癌的标准治疗方案之一。阿昔替尼是新的口服酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，能有效并选择性抑制血管内皮生长因子受体VEGFR-l、VEGFR-2和VEGFR-3，抑制血管和淋巴管的新生，抑制肿瘤的生长和转移，发挥抗肿瘤活性。该药通过阻断肿瘤生长过程中的蛋白激酶起到抑制肿块生长和癌症进展的作用。一项随机、开放、国际多中心的III期临床试验中，对于既往接受过治疗的晚期肾细胞癌患者，阿昔替尼与索拉非尼相比，显著延长无进展生存期，且显示出总的良好的安全性。

众所周知，药物的晶型对药物固体制剂的稳定性、溶出度、生物利用度等存在很大的影响，优良的适合制备固体制剂的晶型一般需要满足稳定性、溶出度、生物利用度等各方面要求。

目前已报道了阿昔替尼多种晶型，专利WO2006048751A1中公开了阿昔替尼的晶型I、晶型Ⅱ、品型Ⅲ、晶型Ⅳ、晶型Ⅵ、晶型Ⅶ和晶型Ⅷ等多种晶型，并公开了晶型IV在pH约为1的水溶液中，溶解度约为0.55mg/ml，在pH约为2的水溶液中，溶解度仅为0.157mg/ml，在pH约为6.5的水溶液中，溶解度仅为2μg/ml；同时报道为了改善阿昔替尼的水溶性，制备了7种阿昔替尼酸式盐化合物，其溶解度取得了改善，但其暴露于高强度光下出现显著降解。专利CN200880016453公开了晶型XXV，晶型XVI，晶型XLI，晶型IX，晶型XII和晶型XV等多种晶型，晶型XXV及晶型XLI在溶解度方面均没有得到大的改善。

据报道，在诸多公开的的晶型中，从生物利用度、稳定性及可制造性等方面考虑，可用的晶型只有晶型IV、晶型XXV及晶型XLI，但有研究发现晶型IV经光照极不稳定，光暴露后，降解达34％。在专利CN200880016453.6中公开的阿昔替尼晶型光化学稳定性试验结果得出，晶型XLI相较于晶型IV具有较好的光照稳定性和低的颗粒聚结性；考虑阿昔替尼XLI晶型的上述优势，原研辉瑞公司在欧盟(EMA)上市的阿昔替尼为XLI晶型(可见CHMP评估报告)。

专利CN200880016453.6公开的XLI晶型两种制备方法，一种需要添加晶种，其操作繁琐且需要在大量的乙醇溶剂，得的阿昔替尼XLI晶型含有大量的乙醇溶剂合物，乙醇较难去除，需要在近70℃下干燥至少12小时；另一种方法先制备异丙醇溶剂合物再进一步在乙醇中溶解制备，所制备的晶型同样存在乙醇难去除，专利CN201310165500.6等对上述制备方法做过研究，报道了采用专利CN200880016453.6公开的方法制备的样品含有大量阿昔替尼乙醇溶剂化物。