[发明专利]一种雾化吸入用甲磺酸阿比多尔冻干剂

说明书

本发明提供一种雾化吸入用甲磺酸阿比多尔冻干剂及制备方法和应用，所述冻干剂的单剂量中包含20‑180mg甲磺酸阿比多尔或其水合物，还可以包括缓冲剂，冻干粉的含水量在2.5％以下；所述冻干剂复溶后的吸入用溶液pH值为2.5‑4.5；所述甲磺酸阿比多尔冻干剂复溶后的溶液结合使用液体雾化器可提供一种使用方便，安全有效，且稳定性好的甲磺酸阿比多尔的药物剂型及给药系统。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种雾化吸入用甲磺酸阿比多尔冻干制剂及其制备方法。

背景技术

阿比多尔是苏联药物化学研究中心研制的具有免疫增强作用的非核苷类广谱抗病毒药物，通过抑制流感病毒脂膜与宿主细胞的融合而阻断病毒的复制，常用于治疗甲、乙型流感病毒等引起的上呼吸道感染。阿比多尔胶囊剂于1993年在俄罗斯首次上市，在俄罗斯用于治疗流行性感冒已有多年，其疗效也得到国际专家的认可和青睐，并在日本和欧洲一些国家上市，2006年在中国获准上市。

阿比多尔现有上市的制剂有片剂、颗粒剂及胶囊剂，均为口服固体制剂，固体制剂制备工艺复杂，技术要求高，主要用于改善甲型H1N1流感病毒感染引起的肺炎症状，但剂型给药限制不能直达病变部位导致起效慢，且已上市的制剂多为水溶性低的阿比多尔盐酸盐，绝对生物利用度低。

现有技术中公开的阿比多尔制剂除口服固体制剂外，还有注射剂及冻干粉针剂，但未进入临床使用，如中国专利CN102836134A公开了一种冻干粉针剂，其由选自甲磺酸阿比多尔的主成分、选自注射用水的溶剂、选自甘露醇的支撑剂、选自酒石酸的pH值调节剂等成分组成。注射剂因需根据医嘱由技术熟练的人注射以保证安全，一般不能自己使用，且注射的给药方式会引起疼痛。为克服上述缺点，现有技术中采用注射液雾化后吸入给药，但注射液制剂中的部分辅料，会对呼吸道产生刺激，导致吸入给药时只能耐受较小的量或不能耐受，如中国专利CN102836134A中所用的甘露醇为支气管痉挛的激发剂，易导致气管痉挛引发不良反应；另上述专利中用到活性炭，活性炭因其原材料来源和生产工艺多样，导致其含有不同的元素杂质，部分元素杂质具有毒性，包括神经毒性和肾毒性；另外，活性炭也是注射剂中潜在的不溶性微粒风险源，当炭微粒较小时，不易被过滤器截留而存在于产品中，吸入给药后沉积在肺上，不能被体内代谢，成为潜在的风险。

综上所述，现有技术中公开的阿比多尔制剂为注射给药制剂，存在不同程度的各种缺陷，不适合吸入给药，因此为满足市场安全有效的用药需求，开发一种新的安全有效且质量稳定可控的甲磺酸阿比多尔新剂型，是阿比多尔制剂应用中亟待解决的问题。

发明内容

本发明旨在一定程度上解决上述相关技术中的不足，本发明在不采用甘露醇作冻干支撑剂、不采用活性炭的基础上，进行了雾化吸入用阿比多尔的冻干工艺研究，提供如下技术方案：

第一方面，本发明提供一种雾化吸入用甲磺酸阿比多尔冻干剂，所述冻干剂的单剂量中包含20-180mg甲磺酸阿比多尔或其水合物，所述冻干粉的含水量在2.5％以下。

所述冻干剂还可以包括pH调节剂，pH调节剂不宜采用常规的盐酸、磷酸、硫酸等，可采用水通过控制药液浓度使pH值至3.0-4.0，或采用酒石酸-酒石酸钠、枸橼酸-枸橼酸钠等有机酸碱缓冲剂来控制药液pH值至2.5-4.5。

优选地，所述缓冲剂由弱酸-弱碱组成。

优选地，所述冻干剂的单剂量中包含60-120mg甲磺酸阿比多尔或其水合物。

优选地，所述缓冲剂用量为使所述冻干剂复溶后的吸入用溶液pH值为2.5-4.5的用量。

优选地，所述冻干粉的含水量在1.5％以下。

更优选地，所述缓冲剂用量为使所述冻干剂复溶后的吸入用溶液pH值为2.5-3.5的用量。

更优选地，所述缓冲剂选自枸橼酸-枸橼酸钠。