[发明专利]芳香聚酮类化合物Talaromyoxaones A和B及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了两个芳香聚酮类化合物Talaromyoxaones A和B及其制备方法和在制备蛋白酪氨酸磷酸酶SHP1抑制剂、SHP2抑制剂、MEG2抑制剂和CD45抑制剂中的应用。所述的芳香聚酮类化合物的结构如式(Ⅰ)所示。Talaromyoxaones A和B是从Talaromyces purpureogenus SCSIO 41517的发酵提取物中分离得到的，经试验证明，本发明的芳香聚酮Talaromyoxaones A和B具有抑制蛋白酪氨酸磷酸酶SHP1、SHP2、MEG2和CD45的活性，它们可用于这四种酶抑制剂先导化合物的研究。

技术领域

本发明属于海洋生物领域，具体涉及化合物Talaromyoxaones A和B及其制备方法和在 制备蛋白酪氨酸磷酸酶MEG2抑制剂、SHP1抑制剂、SHP2抑制剂或CD45抑制剂中的应用。

背景技术

蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTP)在人体表达水平和活性的异常会导致糖尿病和癌症等人类 重大疾病，通过在PTP水平调解控制疾病以及筛选和发现PTP抑制剂具有很大的应用潜力。 PTPs的活性异常会导致酪氨酸磷酸化程度调控紊乱，是导致包括糖尿病、风湿性关节炎、 重症肌无力、紅斑狼疮和癌症、也血管疾病、神经性以及代谢方面疾病等诸多人类疾病的 重要原因。例如，生殖细胞或体细胞中的SHP2突变可显著激活SHP2的催化活性，导致Noonan综合征和各种儿童白血病。因此，PTPs被认为是治疗多种难点疾病的潜在靶标。发现高效的化学小分子PTPs抑制剂对开发与PTPs相关疾病治疗的新药具有重要意义。

海洋来源真菌能产生结构新颖、独特的次生代谢产物，是众多尚未被发掘和利用的新颖 生物活性物质的重要生产源，是人类寻找和开发新型功能产物和天然药物的宝库。有关海 洋真菌来源的PTPs抑制剂报道寥寥无几。

发明内容

本发明的第一个目的是提供对蛋白酪氨酸磷酸酶MEG2、SHP1、SHP2和CD45有抑制作用的新化合物Talaromyoxaones A和B。

本发明的新化合物Talaromyoxaones A和B，其结构式如式(I)所示，

本发明的第二个目的是提供化合物Talaromyoxaones A和B的制备方法，它是从真菌 Talaromyces purpureogenus SCSIO 41517的发酵液和菌丝体中分离得到的。

优选，具体步骤如下：

(a)制备真菌Talaromyces purpureogenus SCSIO 41517的发酵液和菌丝体；

(b)将步骤(a)得到的发酵液用大孔树脂吸附，接着用水冲洗大孔树脂去掉培养基成 分，再用甲醇或乙醇冲洗大孔树脂，浓缩有机相得到甲醇或乙醇提取物；或将步骤(a)得到的发酵液用乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿溶剂萃取，浓缩得到乙酸乙酯提取物、二氯甲烷提取物或氯仿提取物；菌丝体破碎后用丙酮浸泡提取，提取液减压浓缩除去丙酮，剩余水相用乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿萃取，浓缩得菌体的乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿提取物；

(c)将步骤(b)所述甲醇提取物、乙醇提取物、乙酸乙酯提取物、二氯甲烷提取物或氯仿提取物经过正相硅胶柱层析，依次用二氯甲烷:甲醇体积比为100:0，95:5，92:8，90:10， 85:15，80:20，70:30，50:50的溶剂系统梯度洗脱，收集二氯甲烷:甲醇体积比80:20冲洗下 来的样品得到组分Fr.6；Fr.6先经过凝胶Sephdex L-20柱层析，以CH₃OH为洗脱液分离， 再经中压反相柱层析分离，以甲醇/水/TFA从体积比10:90:0.03-63:37:0.03为流动相梯度洗 脱，其中用体积分数26％甲醇洗脱得到的Fr.6-8和用体积分数32％甲醇洗脱得到的Fr.6-11 分别经过凝胶Sephdex L-20柱层析，以CH₃OH为洗脱液，分离纯化获得Talaromyoxaone A 和Talaromyoxaone B。