[发明专利]一种作为CDK2抑制剂的2-胺基噻唑嘧啶的合成方法

权利要求书

1.一种2-胺基噻唑嘧啶的合成方法，其特征在于，所述合成方法步骤如下：

（1）氨基转化为异硫氰酸酯: 在烧瓶中加入有机溶剂，苯胺或氨基环戊烷、二硫化碳、4-二甲氨基吡啶和有机碱，在0-23℃下搅拌30分钟后冷却至-5℃，加入二碳酸二叔丁酯（Boc₂O），继续在-5℃下搅拌10分钟后，将反应温度升高至室温，搅拌30分钟，TLC点板检测反应，结束后将反应液旋干，用乙醚过滤掉不溶物，旋干滤液，用石油醚重结晶得异硫氰酸酯；其结构式为R¹NCS，R¹=Ph或c-Pent；

（2）硫脲的生成：

向反应管中加入异硫氰酸酯和氨水，在有机溶剂中室温搅拌18-24小时，析出的固体用乙酸乙酯重结晶得到纯净的硫脲衍生物

；

（3）Hantzsch噻唑合成：冰水浴下，在烧瓶中加入无水溶剂，吡啶和硫脲衍生物，缓慢滴加3-氯-2,4-戊二酮，然后将温度升至室温，搅拌4小时，TLC点板检测反应，析出的固体用乙酸乙酯重结晶得到纯净的2-胺基噻唑；其结构式为：；

（4）噻唑丙烯酰胺的合成：向反应管中加入N,N-二甲基甲酰胺-二甲胺（DMF-DMA）和2-胺基噻唑，将反应温度升至120℃反应6小时，TLC点板检测反应，反应后处理是将反应液浓缩，乙酸乙酯重结晶得到噻唑丙烯酰胺；其结构式为： ；

（5）氟化反应：在光照条件下，向反应管中加入噻唑丙烯酰胺，氟试剂、光催化剂和有机溶剂，在室温下反应 1小时；反应后采用乙醚重结晶得到氟化物；其结构式为：；

氟试剂为 [1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐3-甲基胺-茜素-二乙酸，其结构式为；

光催化剂为Ru(bpy)₃(PF₆)₂、曙红Y或罗丹明B；

噻唑丙烯酰胺和氟试剂的摩尔比为1:1.2-1:1.5；

光催化剂的加入量为5% mmol当量；

（6）嘧啶环的形成：向反应管中加入氟化物，盐酸胍和无机碱，在二氧基乙醇中回流6小时；

2-胺基噻唑嘧啶的结构式如式(I)所示

式(I)。

2.根据权利要求1所述的2-胺基噻唑嘧啶的合成方法，其特征在于，步骤（1）所述有机溶剂为：乙醇，四氢呋喃、丙酮或二氯甲烷；有机碱为三乙胺；苯胺或氨基环戊烷、二硫化碳和二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：1：0.9；三乙胺的加入量为苯胺或氨基环戊烷的10% mmol，4-二甲氨基吡啶用量为1% mmol 当量。

3.根据权利要求1所述的2-胺基噻唑嘧啶的合成方法，其特征在于，步骤（2）所述有机溶剂为甲醇或乙醇，氨水过量。

4.根据权利要求1所述的2-胺基噻唑嘧啶的合成方法，其特征在于，步骤（3）所述硫脲衍生物、3-氯-2,4-戊二酮和吡啶的摩尔比为1:1:1，无水溶剂为乙腈或无水甲醇。

5.根据权利要求1所述的2-胺基噻唑嘧啶的合成方法，其特征在于，步骤（4）所述2-胺基噻唑与N,N-二甲基甲酰胺-二甲胺的摩尔比为1:2-1:5。

6.根据权利要求1所述的2-胺基噻唑嘧啶的合成方法，其特征在于，步骤（5）所述有机溶剂为无水乙腈、四氢呋喃、无水甲醇或二甲基乙酰胺 (DMA)。

7.根据权利要求1所述的2-胺基噻唑嘧啶的合成方法，其特征在于，步骤（6）所述无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾；氟化噻唑丙烯酰胺、盐酸胍和无机碱的摩尔比为1:1:2。