[发明专利]一种作为CDK2抑制剂的2-胺基噻唑嘧啶的合成方法

说明书

本发明涉及有机合成及药物技术领域，具体公开了一种作为CDK/2抑制剂的2‑胺基噻唑嘧啶的合成方法。合成步骤为：氨基转化为异硫氰酸酯、与伯胺反应生成硫脲、Hantzsch噻唑合成反应，氟化反应以及烯胺酮与盐酸胍的缩合形成嘧啶环。该法经过5步反应，总收率达到35％‑48％。本发明的优点在于：在氟化部分，采用光催化来代替传统的氟化方法，整个工艺的产率大大增加，在氟化这步反应使得产率从35％提高至85％，而且相对于传统在低温冰盐浴中氟化方法，该法条件更温和，只需在室温下进行，是一条合成CDK/2抑制剂2‑胺基噻唑嘧啶的较佳的工艺。

技术领域

本发明涉及有机合成及药物技术领域，具体公开了一种作为CDK/2抑制剂的2-胺基噻唑嘧啶的合成方法。

背景技术

癌细胞具有无限增殖，破坏细胞的循环调节，从而导致细胞有序分裂的紊乱。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)抑制剂使细胞周期不断运行，对细胞周期控制起着至关重要的作用，也是一个最有前景的癌症治疗领域。国内外科研工作者已经报道了多种类型的腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)竞争性CDK抑制剂，有一些已用于临床诊断(Fischer,P.M.；Gianella-Borradori,A.Exp.Opin.Invest.Drugs 2003,12,955.)。

2-胺基噻唑嘧啶被证实是一类中等强效CDK抑制剂(Wang,S.；Meades,C.；Wood,Get.al,J med.Chem.,2004,47,1662；Tadesse,S.；Yu,M.；Mekonnen,L.B.et.al,JMed.Chem.2017,60,1892.)。在药物中引入卤素原子，可影响药物分子的电荷分布，从而增强与受体的电性结合作用。由于氟原子吸电子作用比较强，含氟药物在临床药物中占有相当比例。但是传统的氟化反应需要在低温下用氟试剂，并且保持在-5℃下反应3小时，产率只有35％左右。后处理也比较繁琐，需要用过柱的方法才能得到纯净的化合物。因此，开发一条简便高效的氟化反应具有重要的意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种简单光催化的作为CDK/2抑制剂的2-胺基噻唑嘧啶的制备方法，提供一条操作简单、高效的合成方法，以满足生产需要。

一种作为CDK/2抑制剂的2-胺基噻唑嘧啶的合成方法，工艺流程见下式：

具体步骤如下：

(1)异硫氰酸酯的合成：在烧瓶中加入有机溶剂，苯胺或氨基环戊烷、二硫化碳、4-二甲氨基吡啶和有机碱，室温下搅拌30分钟后冷却至-5℃。在此温度下加入二碳酸二叔丁酯(Boc₂O)。继续在-5℃下搅拌10分钟后，将反应温度升高至室温，搅拌30分钟，TLC点板检测反应，结束后将反应液旋干，用乙醚过滤掉不溶物，旋干滤液，用石油醚重结晶得异硫氰酸酯。

其中，有机溶剂可以是乙醇，四氢呋喃、丙酮或二氯甲烷，有机碱为三乙胺；苯胺或氨基环戊烷、二硫化碳和二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：1：0.9；三乙胺的加入量为10％mmol当量，4-二甲氨基吡啶用量为1％mmol当量。

(2)硫脲的合成：向反应管中加入异硫氰酸酯和氨水，在有机溶剂中室温搅拌18-24小时，析出的固体用乙酸乙酯重结晶得到纯净的硫脲衍生物。

其中，有机溶剂为甲醇或乙醇，氨水过量。

(3)Hantzsch噻唑合成：冰水浴下，在烧瓶中加入中性无水溶剂，吡啶和硫脲衍生物，缓慢滴加3-氯-2,4-戊二酮。然后将温度升至室温，搅拌4小时，TLC点板检测反应。析出的固体用乙酸乙酯重结晶得到纯净的2-胺基噻唑。

其中，中性无水溶剂可以是乙腈或无水甲醇；硫脲衍生物、3-氯-2,4-戊二酮和吡啶的摩尔比为1:1:1。