[发明专利]一种多替诺德的制备方法

说明书

本发明揭示了一种多替诺德(Dotinurad)的制备方法，以2‑氨基苯硫醇为起始原料，依次进行缩合、环合和氧化等反应，制得目标产物多替诺德。该制备过程原料易得、快捷方便、经济环保，适于大规模工业化生产。

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种可用于治疗部分高尿酸血症和痛风的药物多替诺德的制备方法。

背景技术

多替诺德(Dotinurad)是由日本富士山药品(Fuji Yakuhin)、持田制药(Mochida)联合开发用于治疗部分高尿酸血症和痛风的口服片剂。Dotinurad于2020年1月23日获得日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准上市，商品名为URECE。该药是一种尿酸盐重吸收抑制剂，可以靶向抑制尿酸盐重吸收转运子(URAT1)活性。通过选择性抑制肾脏中尿酸重吸收的转运蛋白(URAT1)，抑制尿酸重吸收并降低血液中的尿酸水平。因该药物尚未在我国正式上市，不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“多替诺德”。

多替诺德的化学名为：(3,5-二氯-4-羟基苯基)(1,1-二氧化物-3(2H)-苯并噻唑基)甲酮。

国际专利WO2011040449报道了多替诺德的合成路线和制备方法。其基本合成思路是通过2-氨基苯硫醇与甲醛缩合制得苯并噻唑，苯并噻唑再与羟基保护的侧链苯甲酰氯发生酰胺化反应制得羟基保护的苯并噻唑苯甲酰胺中间体。该中间体通过硫醚的氧化和羟基脱保护可制得目标化合物多替诺德。

分析已公开的多替诺德的制备方法，存在原料较难获得和反应步骤偏多等不足，从而导致产品质量和总收率下降。寻求更加简洁方便、选择性强及成本可控的工艺路线，对于该原料药的经济技术发展至关重要。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，按照绿色化学的合成理念，提供一种改进的多替诺德(Dotinurad，I)的制备方法，该制备方法通过改变缩合反应方式以及缩合和环合的反应次序，简化了保护和脱保护过程，有利于该药品的质量提升和工业化生产，并能促进该原料药的经济技术发展。

为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种多替诺德(I)的制备方法，

该制备方法包括如下步骤：3,5-二氯-4-羟基苯甲酸(II)和2-氨基苯硫醇(III)在缩合剂和碱促进剂作用下发生缩合反应制得N-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰基)-2-氨基苯硫醇(IV)，N-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰基)-2-氨基苯硫醇(IV)与多聚甲醛发生环合反应制得(3,5-二氯-4-羟基苯基)(3(2H)-苯并噻唑基)甲酮(V)，(3,5-二氯-4-羟基苯基)(3(2H)-苯并噻唑基)甲酮(V)在氧化剂作用下发生氧化反应制得多替诺德(I)。

此外，本发明还提供如下附属技术方案：

所述缩合反应投料比为3,5-二氯-4-羟基苯甲酸(II)(1当量)、2-氨基苯硫醇(III)(1～1.5当量)、缩合剂(1～2当量)和碱促进剂(1～2当量)，优选3,5-二氯-4-羟基苯甲酸(II)(1当量)、2-氨基苯硫醇(III)(1.1当量)、缩合剂(1.5当量)和碱促进剂(1.5当量)。