[发明专利]环二核苷酸共价修饰物及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种在式SF所示化合物上连接连接臂的方法，其特征在于，在所述式SF所示化合物的磷硫酰中的S上连接所述连接臂，

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括：使所述式SF所示化合物的S基团与卤代物通过亲核取代反应，以便生成所述连接臂产物。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述卤代物为α卤代物，任选地，所述α卤代物为苄卤或卤乙酰基。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述式SF所示化合物的中B₁或B₂各自独立地为碱基；X选自于-H，-OH，-F；Y选自于-OH、-SH；

任选地，所述碱基选自于天然碱基或者非天然碱基，所述天然碱基选自于碱基A、碱基G、碱基C、碱基T、碱基U。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式SF所示化合物通过下述步骤制备获得：

(1)使式S1所示化合物发生脱保护反应，以便获得式S2所示化合物；

(2)使式S2所示化合物和式S3所示化合物发生磷酰化反应，以便获得式S4所示化合物；

(3)使式S4所示化合物和DDTT、二氯乙酸发生氧化和脱保护反应，以便获得式S5所示化合物；

(4)使式S5所示化合物与环化试剂、氧化剂发生亲核取代和氧化反应，以便获得式S6所示化合物；

(5)使式S6所示化合物与叔丁胺发生亲核取代反应，以便获得式S7所示化合物；

(6)使式S7所示化合物和甲胺和氢氟酸三乙胺盐发生脱保护反应，以便获得式SF所示化合物；

其中，式S1所示化合物、式S2所示化合物、式S3所示化合物、式S4所示化合物、式S5所示化合物、式S6所示化合物分别如下所示：

其中，各化合物中L1，L2分别独立地为碱基保护基，优选地，各化合物中L1，L2分别独立地为

n为2，Z选自硅羟基、F。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤(4)中，所述环化试剂为5,5-二甲基-2-氯-1,3,2-二氧磷杂己内酰磷酸酯；

所述氧化剂为选自碘或3H-1,2-苯并二硫醇-3-酮1,1-二氧化物中的至少一种。

7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤(1)中使式S1所示化合物和吡啶-三氟乙酸盐、叔丁胺、二氯乙酸发生所述脱保护反应，所述脱保护反应在室温条件下进行；

任选地，步骤(2)中所述磷酰化反应在无水条件下进行；

任选地，步骤(3)中所述氧化和脱保护反应在室温条件下进行；

任选地，步骤(4)中所述亲核取代和氧化反应在室温条件下进行；

任选地，步骤(5)中所述亲核取代反应在室温条件下进行；

任选地，步骤(6)中所述脱保护反应在油浴50摄氏度条件下进行。

8.一种化合物，其特征在于，所述化合物是通过权利要求1-7任一项所述方法在式SF所示化合物上连接连接臂后获得。

9.一种药物组合物，其特征在于，包括：

化合物；和

药学上可接受的辅料、载体、赋形剂、溶媒或它们的组合，

所述化合物为权利要求8所述的化合物。

10.化合物在制备药物中的用途，所述化合物为权利要求8所述的化合物，所述药物用于免疫疾病的治疗；

任选地，所述药物用于治疗肿瘤或者用于抗病毒、抗菌；

任选地，所述药物用于激活干扰素基因刺激蛋白。

11.一种药物联合，其特征在于，包括：

权利要求8所述的化合物；和

至少一种用于治疗免疫疾病的药物；

任选地，所述至少一种用于治疗免疫疾病的药物选自免疫检查点阻断抗体、免疫刺激剂、疫苗、嵌合抗原受体T细胞、放射性疗法和化疗药物中的至少一种。