[发明专利]环二核苷酸共价修饰物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种环二核苷酸共价修饰物及其制备方法和应用。具体涉及一种在式SF所示化合物上连接连接臂的方法，该方法为在所述式SF所示化合物的磷硫酰中的S上连接所述连接臂，由此，通过该方法在式SF所示化合物上连接连接臂，对于对式SF化合物活性的影响很小，而且在磷硫酰中的S上连接连接臂可以用于共价连接目标单元如合成联合佐剂、高分子共价负载、荧光标记等方面。从而使得SF所示化合物作为新型的STING激动剂用作STING通路机理研究探针、免疫治疗试剂和免疫佐剂，用于治疗免疫相关疾病，例如可以用于治疗肿瘤、抗病毒、抗菌和各类疫苗佐剂等。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体地，本发明涉及一种环二核苷酸共价修饰物及其制备方法和应用。

背景技术

肿瘤免疫治疗目前已逐渐发展成为癌症治疗的重要且极具潜力的方向。在免疫治疗中，如何有效增强肿瘤微环境免疫反应、缓解免疫耐受是关乎治疗效果的核心问题。作为近期发现的全新模式识别受体，干扰素基因刺激蛋白(stimulator of interferon genes，STING)通路已经吸引了众多大型药企的研发兴趣。诺华、默克和百时美施贵宝等公司相继投资开发STING通路激动剂应用于肿瘤临床免疫治疗。STING蛋白位于内质网上且高表达于T细胞和抗原提呈细胞，可以被其天然激动剂环二核苷酸(cyclic dinucleotides,CDNs)激活，从而促进下游宿主防御基因的转录翻译包括I型干扰素和其他促炎细胞因子。基于此，环二核苷酸可以作为治疗试剂或疫苗佐剂的理想选择。然而CDNs磷酸二酯的负电荷和易被酯酶水解的特性极大地阻碍其临床应用价值。因此设计和开发合适的方法提高环二核苷酸稳定性及跨膜效率具有重要的研究价值。

发明内容

本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一，提供了一种环二核苷酸共价修饰物及其制备方法和应用，该环二核苷酸共价修饰物可以作为一种新型的STING激动剂，用于激活STING通路，从而可以治疗试剂或者疫苗佐剂。具体提供了一种在式SF所示化合物上连接连接臂的方法。

对环二核苷酸进行化学修饰提高其稳定性和脂溶性是当前改善其药物特性的重点研发方向之一。其中，磷硫酰化和羟基氟代是最具代表性的化学修饰类型。发明人在研究过程中发现，可以通过对环二核苷酸进行磷硫酰化修饰可有效提高其抵抗磷酸酯酶的水解；而且通过引入氟原子，氟原子强烈的吸电子特性则可增强环二核苷酸的脂溶性及稳定性。通过这些修饰可以提高环二核苷酸的稳定性。同时发明人还发现，尽管磷硫酰化合羟基氟代修饰能够提高环二核苷酸的稳定性，但是其对改善环二核苷酸跨膜效率依然是不足，因此需要设计和开发合适的递送载体来进一步提升环二核苷酸对于STING通路的刺激效率。

常规递送方法都是用高分子、脂质体等载体非共价包裹负载。非共价负载存在着物理均一性不足、包裹的环二核苷酸快速释放的特性。过快的释放速度会引起STING通路的高强度活化，不利于其在疫苗佐剂等领域的应用。同时高度活化有可能进一步导致细胞因子风暴副作用的发生，危及生命健康。而共价负载则可在一定程度上避免上述情况的发生，因而开发环二核苷酸共价负载方法具有重要的应用价值。而当前关于环二核苷酸共价连接方法很少，主要是用来进行生物素连接，且很少涉及连接分子的STING通路活性测试。那么如何选择合适的连接位点、设计高效的连接方法且不影响环二核苷酸活性是开发环二核苷酸共价负载需要解决的核心问题。