[发明专利]一种溴己新和反丁烯二酸形成的盐的晶型及制备方法

说明书

本发明公开了一种溴己新和反丁烯二酸形成的盐的晶型及制备方法。药物共晶以溴己新作为药物活性成分，以反丁烯二酸为反应物，在混合溶剂中形成盐；所得晶型为单斜晶系P2₁/n空间群，基本结构单元均由一个质子化的带正电的溴己新分子和一个去质子化的带负电的反丁烯二酸分子组成，基本结构单元间再通过N‑H…O，C‑H…O，O‑H…O氢键进行组合，形成三维空间结构。本发明的溴己新反丁烯二酸盐的新晶型能够保持良好的储存稳定性，溶解性得到提高，无引湿性，为运输、生产、药物制剂提供方便。

技术领域

本发明涉及一种盐的晶型及制备方法，具体来说，涉及一种溴己新和反丁烯二酸形成的盐的晶型及制备方法。

背景技术

溴己新具有较强的黏痰溶解作用，主要作用于气管、支气管黏膜的黏液产生细胞，抑制痰液中酸性黏多糖蛋白的合成，并可使痰中的黏蛋白纤维断裂，因此使气管、支气管分泌的流变学特征恢复正常，黏痰减少，痰液稀释易于咳出。在国内外，溴己新被广泛用于呼吸道疾病的辅助治疗。在临床应用中，溴己新对慢性支气管炎、肺气肿、支气管扩张等慢性阻塞性肺疾病，有黏痰不易咳出者较适用。尤其当黏痰阻塞小支气管而引起气急、气喘者。

溴己新为难溶性药物，新盐型的开发，通常有助于改善难溶性药物的水溶性。目前为止，鲜有关于溴己新的盐的晶型的报道。中国专利公开号为CN103145564A公开了一种盐酸溴己新新晶型及制备方法。而盐酸盐在成盐时所使用的浓盐酸是国家监管的易制毒化学品，并具有强腐蚀性等缺点，对其运输、存储和使用造成了限制。

发明内容

有鉴于此，本发明需要解决的技术问题是，提供一种溴己新和反丁烯二酸形成的盐的晶型及制备方法，溶解度与稳定性得到提高，并且克服了盐酸盐采用浓盐酸带来的上述缺点。

为解决上述技术问题，本发明实施例采用以下技术方案：

第一方面，本发明实施例的一种溴己新和反丁烯二酸形成的盐的晶型，药物共晶以溴己新作为药物活性成分，以反丁烯二酸为反应物，在混合溶剂中形成盐；所得晶型为单斜晶系P2₁/n空间群，基本结构单元均由一个质子化的带正电的溴己新分子和一个去质子化的带负电的反丁烯二酸分子组成，所述基本结构单元间再通过N-H…O，C-H…O，O-H…O氢键进行组合，形成三维空间结构；其晶体学特征在于，轴长α＝90°，β＝103.994(4)°，γ＝90°，

作为优选例，在粉末X射线衍射下，所述晶型在衍射角2θ至少约在为6.75±0.2°、14.62±0.2°、16.65±0.2°、17.63±0.2°、19.43±0.2°、20.27±0.2°、21.34±0.2°、21.94±0.2°、22.61±0.2°、23.25±0.2°、23.62±0.2°、24.18±0.2°、24.55±0.2°、25.02±0.2°、25.66±0.2°、26.40±0.2°、26.83±0.2°、28.24±0.2°、29.07±0.2°处有特征峰。

作为优选例，所述晶型在红外谱图中，至少约在3443，3334，2933，2856，2713，1701，1627，1455，1374，1304，1182，977，859，794，691，651cm^-1处有特征吸收峰。

作为优选例，所述混合溶剂为甲醇和有机溶剂组成的混合溶剂。

第二方面，本发明实施例还提供一种溴己新和反丁烯二酸形成的盐的晶型的制备方法，包括以下步骤：将溴己新和反丁烯二酸放入甲醇和有机溶剂的混合溶剂中，形成反应物；将所述反应物置于超声波发生器，进行超声处理；然后过滤、静置挥发后，析出无色透明块状晶体；过滤洗涤块状晶体，干燥后制得溴己新和反丁烯二酸形成的盐的晶体，所述晶体具有前述所述的晶型。

作为优选例，所述溴己新和反丁烯二酸的摩尔量之比为1:1～2。

作为优选例，所述有机溶剂为乙醇、乙腈、乙酸乙酯和四氢呋喃中的一种或任意组合。