[发明专利]一种注射用交联透明质酸填充剂的制备方法

说明书

本发明公开了一种注射用交联透明质酸填充剂的制备方法，该方法通过低温控制反相乳化交联技术制得交联透明质酸微球，然后将交联透明质酸微球与透明质酸凝胶混合均匀、干燥，得到填充剂。本发明微球制备具有制备步骤简单、反应条件温和、交联剂用量少、交联均匀性好、安全性高等特点，所得填充剂同时含有未交联的透明质酸和交联的透明质酸微球，能同时达到快速填充凹陷和维持较长填充效果的目的，在矫正过度或误操作时可采取措施使之快速降解，降低了产品注射的风险，适合软组织填充领域的应用。

技术领域

本发明涉及一种注射用交联透明质酸填充剂的制备方法，特别涉及一种医学美容填充用、特别是软组织填充用可注射交联透明质酸长效填充剂的制备方法，属于组织填充和医用生物材料技术领域。

背景技术

透明质酸是由D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺组成的酸性粘多糖，具有良好的生物相容性，已经应用在医药领域和化妆品领域，是时下研究热点。由于天然透明质酸钠凝胶稳定性差、对透明质酸酶和自由基敏感、在体内保持时间短、机械强度差，通过化学修饰和交联作用可以增强透明质酸钠凝胶的机械性能和抗酶解性能，从而可以在体内维持更长的时间。

交联透明质酸钠凝胶国内外已经研究多年，应用场景也十分广泛。其中，在软组织填充剂领域的应用已经十分成熟。市场上常见的用于美容填充的在售产品有：Restylane、Juvéderm、润百颜等品牌。交联透明质酸凝胶主要的制备方式是透明质酸在碱性条件下与交联剂反应后形成凝胶，得到的块状凝胶一般是经机械粉碎或施压通过筛网来获得不同粒径规格，这种方式制备的交联透明质酸凝胶都存在交联程度不均一，颗粒形态不规范及粒径不均一等问题，用于面部填充容易因表面不规则引起红肿等副反应，同样限制了其在药物载体方面的发展。而交联透明质酸微球的问题解决了这一问题，交联透明质酸微球呈圆润的球状，表面光滑无棱角，大大减少了面部填充副反应的发生。与交联透明质酸钠凝胶的填充原理不同，这种交联剂植入人体后微球会被机体吞噬细胞和巨大细胞包围，促进成纤维细胞和胶原的包裹，凹陷部位逐渐被填充。同时在交联透明质酸钠微球降解过程中，真皮内纤维素增生产生想要的美容效果，随着时间的增加使真皮层增厚，填充部位完全被新生的自体组织代替，得到一个长效美容的效果。

CN10318902A公开了一种面部注射用复合交联透明质酸钠凝胶微球的制备方法，该方法将经二次交联的透明质酸钠凝胶破碎、洗涤、过滤得到交联透明质酸钠微球，操作难度大，很难实现微球制备。CN 103848995 A公开了一种制备透明质酸纳米微球的方法，该方法需要先制备两种功能化的透明质酸，即胸腺嘧啶功能化透明质酸和腺嘌呤功能化透明质酸，然后再进行交联制备微球，操作繁琐，并且制备过程涉及多种有机溶剂，工业化生产困难。CN 103333351 A和CN 104387600 A分别公开了一种以透明质酸钠为原料制备可用作栓塞剂的交联透明质酸钠微球的工艺和一种面部注射用复合交联透明质酸钠凝胶微球的制备方法，这两种方法类似，都是先将透明质酸凝胶加入乳化液乳化后再向乳化液中加入交联剂进行交联，这种方法需要大量的交联剂，并且交联剂很难渗透到凝胶内部，导致交联效率不高，交联不均匀，微球的机械性能不高，而且容易破碎。

发明内容

本发明针对现有技术不足之处，提供了一种注射用交联透明质酸填充剂的制备方法，该填充剂含有交联透明质酸微球，本发明交联透明质酸微球采用低温控制反相乳化交联技术制备，在乳化之前加入交联剂，具有制备步骤简单、反应条件温和、交联剂用量少、交联均匀性好、安全性高等特点，且所得交联透明质酸微球机械性能更高，不易破碎。

本发明注射用交联透明质酸填充剂的制备方法，包括制备交联透明质酸微球的步骤，具体如下：

（1）在低温下，将透明质酸或其盐、交联剂、碱和水混合分散均匀，得到水相；

（2）将上述水相加入含有乳化剂的油相中，充分乳化，得到乳化液；

（3）将乳化液在交联温度下进行交联，交联后去除油相，进行后处理，得到交联透明质酸微球。