[发明专利]2-([1,1’-联苯]-4-基)-2-甘氨酸类化合物的合成方法

说明书

本发明涉及一种2‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑2‑甘氨酸类化合物的合成方法，包括在惰性气体保护和微波辅助条件下，使式I所示化合物和式II所示化合物在碱、溶剂和催化剂存在下进行suzuki反应，制得中间体化合物，然后使中间体化合物脱保护，制得式III所示化合物；其中，式I所示化合物的结构式为：式II所示化合物的结构式为：式III所示化合物的结构式为：式I和式III中，R为H、烷基、烷氧基、卤素、三氟甲基中的一种。本发明合成方法毒性较低，安全系数较高，操作简便易控制，且反应高效，产率高达81％以上。本发明合成方法中，在suzuki反应过程中增加一定时间的微波辅助，有助于促进反应进行，有效提高反应效率，缩短反应时间。

技术领域

本发明属于有机化合物合成技术领域，具体涉及一种2-([1,1’-联苯]-4-基)-2-甘氨酸类化合物的合成方法。

背景技术

氨基酸衍生物中的苯环单取代或未取代的2-([1,1’-联苯]-4-基)-2-甘氨酸类化合物是一类重要的医药中间体，在医药化学领域应用十分广泛，如作为合成蛋白酶抑制剂的化合物及其药物组合物的中间体。

然而，目前，关于该类化合物的制备方法研究的较少，现已公布的关于该类化合物的合成方法中普遍以4-联苯甲醛作为起始原料，如专利WO2003010130中公开的合成方法，路线如下：

合成步骤如下：以4-联苯甲醛作为起始原料，使4-联苯甲醛、甲酸铵和异氰酸叔丁酯在甲醇溶液中，加热至65℃回流12h，冷却，减压去除甲醇，后处理得到中间体，然后使中间体溶于浓盐酸中，在100℃反应24h，制得氨基酸类产物。

上述合成方法中，原料中采用有毒性、易燃性物质-异氰酸叔丁酯，安全性低。第二步反应还在高温条件下，使中间体与浓盐酸进行反应，安全性进一步降低。并且总反应时间过长，产率也不高。

发明内容

本发明的目的是提供一种低毒性、安全有效、产率高的2-([1,1’-联苯]-4-基)-2-甘氨酸类化合物的合成方法。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：

一种2-([1,1’-联苯]-4-基)-2-甘氨酸类化合物的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：

(1)惰性气体保护和微波辅助条件下，使式I所示化合物和式II所示化合物在碱、溶剂和催化剂存在下进行suzuki反应，制得具有叔丁氧羰基保护的中间体化合物；

(2)使所述中间体化合物在酸的存在下进行脱保护反应，制得式III所示的2-([1,1’-联苯]-4-基)-2-甘氨酸类化合物；

其中，所述式I所示化合物的结构式为：

所述式II所示化合物的结构式为：

所述式III所示化合物的结构式为：

式I和式III中，所述R为H、碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为1～3的烷氧基、卤素、三氟甲基中的一种。

根据本发明的一些实施方面，所述R为H、甲基、甲氧基、F、Cl、Br或三氟甲基。

式III中，所述R的取代为可以是联苯的2’、3’、4’位。

本发明中，所述合成方法具有如下路线：

优选地，所述式III所示化合物为：

2-([1,1’-联苯]-4-基)-2-甘氨酸，其结构式为

2-氨基-2-(3’-氟-[1,1’-联苯]-4-基)乙酸，其结构式为

2-氨基-2-(2’-氟-[1,1’-联苯]-4-基)乙酸，其结构式为