[发明专利]一种靶向脑胶质瘤的治疗基因递送载体和递送系统

说明书

本发明提供了一种靶向脑胶质瘤的治疗基因递送载体和递送系统。该治疗基因递送载体包括：靶向分子，靶向分子包括脑主动靶向分子和细胞穿膜肽；载体骨架，载体骨架包括具有还原敏感性的双亲性共聚物、功能化磷脂和阳离子脂质且形成疏水性内核，功能化磷脂的一端嵌入载体骨架的亲水端、另一端与靶向分子连接，阳离子脂质的一端嵌入载体骨架的亲水端、另一端用于连接治疗基因；Fe₃O₄磁靶向，Fe₃O₄磁靶向包覆于载体骨架的疏水性内核中。基于具有还原敏感性的双亲性共聚物的还原敏感性有效释放运载的治疗基因；靶向分子能够实现跨血脑屏障和靶向胶质瘤细胞的双重作用，两种靶向分子组合Fe₃O₄磁靶向使得靶向效率又得到进一步提升。

技术领域

本发明涉及脑胶质瘤的靶向治疗技术领域，具体而言，涉及一种靶向脑胶质瘤的治疗基因递送载体和递送系统。

背景技术

脑胶质瘤是最常见的中枢神经系统肿瘤，约占颅内肿瘤的46％。目前针对脑胶质瘤的治疗方式主要是手术切除，但由于其呈浸润型生长，使得肿瘤和正常脑组织边界不清，手术时难以完全切除，常常会导致复发。因此期望能够开发一种治疗方法，弥补手术难以完全清除病灶的缺点，高效治疗脑胶质瘤。现如今基因治疗被认为是一种有效的治疗手段，通过操作遗传物质来干预疾病的发生、发展和进程，包括替代或纠正人自身基因结构或功能上的错乱，杀灭病变的细胞或增强机体清除病变细胞的能力等，从而达到治病的目的。但是由于血脑屏障(Blood Brain Barrier，BBB)的存在，在防止有害物质进入脑，为脑组织提供相对稳定的内部环境，以维持其正常功能的同时也使治疗基因难以进入大脑，大大增加了治疗脑胶质瘤的难度。虽然各种病毒载体已被证明能够将基因高效传递到细胞中，但是由于其生物学特异性，例如免疫原性和毒性，导致其应用受到限制。相反，具有低免疫原性和相对安全性的非病毒载体引起了广泛的关注。因此，研究一种新的安全、有效的基因传递系统，能够跨过血脑屏障靶向脑胶质瘤是我们所期望的。

受体介导的转运蛋白在脑内皮细胞中高度表达，包括胰岛素受体、转铁蛋白受体蛋白1(TfR1)和低密度脂蛋白受体相关蛋白1(LRP1)，这些高表达特异性配体为脑主动靶向提供了靶点。因此，可以借助这些特异性受体的配体达到脑主动靶向的目的。此外，通过在载体表面修饰细胞穿膜肽(CPP)也是提高穿透BBB和神经胶质瘤细胞效率的常用方法。CPP可以克服质膜的亲脂性障碍，穿透生物膜屏障，从而大大提高了将治疗基因传递到活细胞中的能力。

但是，上述技术的运用对于提高治疗基因的靶向穿透能力还有待提高。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种靶向脑胶质瘤的治疗基因递送载体和递送系统，以进一步提高基因传递系统的靶向胶质瘤能力。

为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种靶向脑胶质瘤的治疗基因递送载体，包括：靶向分子，靶向分子包括脑主动靶向分子和细胞穿膜肽；载体骨架，载体骨架包括具有还原敏感性的双亲性共聚物、功能化磷脂和阳离子脂质且形成疏水性内核，功能化磷脂的一端嵌入载体骨架的亲水端、另一端与靶向分子连接，阳离子脂质的一端嵌入载体骨架的亲水端、另一端用于连接治疗基因；Fe₃O₄磁靶向，Fe₃O₄磁靶向包覆于载体骨架的疏水性内核中。

进一步地，上述具有还原敏感性的双亲性共聚物、功能化磷脂和阳离子脂质摩尔比为(1～20)：1：(1～20)，优选为(3～7)：1：(3～7)，更优选为5：1：5。

进一步地，上述双亲性共聚物为PCL-ss-PEG-ss-PCL，优选双亲性共聚物的分子量为10000～75000，进一步优选为10000～20000，更优选双亲性共聚物为PCL₃₇₅₀-ss-PEG₇₅₀₀-ss-PCL₃₇₅₀。