[发明专利]用于评估结直肠癌患者对免疫治疗药物响应性的标志物

说明书

本发明涉及生物医药领域，尤其涉及用于评估结直肠癌患者对免疫治疗药物响应性的标志物，该标志物能评估结直肠癌患者对免疫治疗药物的响应性和/或评价免疫治疗药物对结直肠癌症的治疗效果。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，尤其涉及一种评估结直肠癌患者对免疫治疗药物响应性的标志物。

背景技术

目前，免疫检查点抑制剂在一些微卫星(MSI)不稳定结直肠癌患者中能产生持久响应，而Oliveira等人(2019)在Front.Oncol.9中报道仍有约60％的MSI结直肠癌患者对单一免疫检查点抑制剂治疗(例如抗-PD1)无响应，并且约40％的MSI结直肠癌患者对免疫检查点抑制剂联合治疗也无响应。抗药性的机制尚不清楚。在结直肠癌中，免疫热的MSI肿瘤/免疫冷的MSS肿瘤被广泛用作患者是否应接受免疫治疗的指标。因此，关于结直肠癌的研究很多都集中在MSI肿瘤与MSS肿瘤之间的对比上，虽然这些研究对这两种结直肠癌亚型之间的差异产生了见解，但并未解释微卫星结直肠肿瘤为何会对免疫检查点抑制剂的治疗产生抗药性。Havelet等人(2019)在Nat.Rev.Cancer19,133–150上以及Tian等人(2012)在JPathol上报道除了MSI/MSS状态外，其他的生物标志物，例如TMB、PDL1、POLE/POLD1变体或MSI类基因标志物也正在结直肠癌研究中使用。本质上来讲，PDL1可直接指示结直肠癌患者的肿瘤样本是否浸润性CD8+T细胞；而MSI/MSS状态、TMB、POLE/POLD1变体或MSI类基因标记则表征了肿瘤样本产生高新抗原水平的可能性，因此，新抗原水平能间接指示结直肠癌患者的肿瘤样本是否可能潜在地具有浸润性CD8+T细胞。

然而，根据Liet等人(2019)在Cell176,775-789.e18以及Sade-Feldman等人(2019)在Cell176,404和Thommen等人(2015)在Res.3,1344–1355上的报道，关于肺癌和黑色素瘤的抗-PD1响应的研究表明肿瘤浸润性CD8+T细胞的数目并不是判断抗-PD1治疗效果的唯一指标要求，还需要肿瘤浸润性CD8+T细胞的衰竭状态特征来显示抗-PD1响应状态。因此，无论生物标记(例如MSI/MSS状态、TMB、PDL1、POLE/POLD1变体和MSI类基因标记)在技术上如何稳定，这些生物标记仍无法完全解释抗-PD1的耐药性。

Sharma等人(2017)在Cell168,707-723中报道肿瘤至少需要满足两个特征才是抗-PD1治疗的响应者，第一，肿瘤应具有浸润性CD8+T细胞；第二，至少一个肿瘤浸润性CD8+T细胞的子集(不管是已经浸润在肿瘤中的CD8+T细胞直接重生或间接从周围部位聚集到肿瘤中的新CD8+T细胞)表现出对抗-PD1反应的特性。

对此，有必要进一步研究结直肠癌患者对免疫治疗药物的响应性，使免疫治疗药物更针对性地治疗结直肠癌患者。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于，提供用于评估结直肠癌患者对免疫治疗药物响应性的标志物，该标志物能评估结直肠癌患者对免疫治疗药物的响应性和/或评价免疫治疗药物对结直肠癌的治疗效果。