[发明专利]青蒿素-苯胺基喹唑啉类D类衍生物及其药物组合物和应用

说明书

本发明提供一类青蒿素‑苯胺基喹唑啉类衍生物d‑1、d‑2、d‑3、其光学异构体、多晶型物，以其为活性成分的药物组合物，其制备方法，以及其在制备治疗肿瘤的药物中的应用。经体外抗肿瘤细胞活性实验评价，本发明化合物d‑1、d‑2、d‑3对人结肠癌细胞(HCT116)和黑色素瘤细胞(WM‑266‑4)具有良好的抑制作用，能用于抗肿瘤药物的制备。

本申请是中国专利申请“青蒿素-苯胺基喹唑啉类衍生物及其制备方法和应用”(申请号为：201810468703.5，申请日为：2018.05.16)的分案申请。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一类青蒿素-苯胺基喹唑啉类衍生物、其光学异构体、多晶型物，其制备方法，以该类化合物、其光学异构体、多晶型物作为活性成分的药物组合物，及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

癌症是造成人类死亡的主要原因，已经成为全球关注的主要公共健康问题。

青蒿素于1971年首次由我国科学家屠呦呦及其团队从菊科植物黄花蒿叶中分离提取出的具有一种独特过氧桥结构的倍半萜内酯化合物。其主要衍生物有双氢青蒿素(dihydroartemisinin，DHA)、青蒿琥酯(artesunate，AS)、蒿甲醚(artemether，ATM)、蒿乙醚(arteether，ATE)和青蒿酮(artemisone，ATS)等。由于青蒿素对耐氯喹的恶性疟疾有突出疗效且表现出低毒性，已被WHO列为推荐的抗疟药。近来研究表明，青蒿素及其衍生物除抗疟外还具有诸多其他药理活性，如抗菌、抗炎、抗病毒、抗肿瘤、抗心血管、抗纤维化、免疫调节和抗其他寄生虫等作用。其中，青蒿素的抗肿瘤活性受到了广泛关注。自1991年中国科学院上海药物所邓定安首先研究发现青蒿素及其衍生物对白血病P388细胞有明显抑制作用以来，引发了国内外学者对青蒿素类化合物抗肿瘤活性及机制研究的热潮。研究发现，青蒿素及其衍生物对多种癌细胞有选择性抑制作用，包括白血病，脑胶质瘤，肺癌，胃癌，乳腺癌，肝癌，结肠癌，宫颈癌，胆囊癌，鼻咽癌，胰腺癌，卵巢癌，黑色素瘤等。

迄今为止，没有本发明的新型的青蒿素-苯胺基喹唑啉类衍生物及其活性的报道。

发明内容

本发明基于药效团拼合原理，将具有生物活性的苯胺基喹唑啉相应结构引入双氢青蒿素10位，分别以醚链，酯链、酰胺链等为连接桥，得到新型的青蒿素-苯胺基喹唑啉类衍生物，提高了抗肿瘤活性。其目的是提供式(I)中青蒿素-苯胺基喹唑啉类化合物，及其制备方法，及以其为活性成分的药物组合物，及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：

下述通式(I)所示青蒿素-苯胺基喹唑啉类衍生物、其光学异构体、多晶型物，

式中，R为如下基团之一：

根据所述的青蒿素-苯胺基喹唑啉类衍生物、其光学异构体、多晶型物，所述衍生物为：

药物组合物，其包含所述的青蒿素-苯胺基喹唑啉类衍生物、其光学异构体、多晶型物和至少一种药学上可接受的载体。

所述的青蒿素-苯胺基喹唑啉类衍生物、其光学异构体、多晶型物在制备抗肿瘤药物中的应用。

所述的青蒿素-苯胺基喹唑啉类衍生物、其光学异构体、多晶型物在制备抗结肠癌、抗黑色素瘤的药物中的应用。

所述的化合物d-1、d-2、d-3的制备方法，该方法为：