[发明专利]一种法匹拉韦关键中间体3,6-二氟吡嗪-2-甲腈的结晶纯化方法

说明书

一种结晶纯化方法。本发明涉及法匹拉韦关键中间体3,6‑二氟吡嗪‑2‑甲腈的结晶纯化方法，属于药物化学领域。所述的方法包括：3,6‑二氟吡嗪‑2‑甲腈粗品与乙基叔丁基醚混合，搅拌，加入柱层析硅胶，加热至50～65℃，搅拌脱色一段时间，然后固液分离，将所得澄清溶液降温，搅拌析晶一段时间，然后，固液分离，得到产物3,6‑二氟吡嗪‑2‑甲腈，其中3,6‑二氟吡嗪‑2‑甲腈粗品与乙基叔丁基醚的质量比为1:3～1:15，3,6‑二氟吡嗪‑2‑甲腈粗品与柱层析硅胶的质量比为1:0.5～1:5，通过使用柱层析硅胶为脱色剂，乙基叔丁基醚为结晶溶剂，控制结晶条件，能够有效去除3,6‑二氟吡嗪‑2‑甲腈中焦油，降低杂质6‑氯‑3‑氟吡嗪‑2‑甲腈的含量，增强3,6‑二氟吡嗪‑2‑甲腈的结晶性，获得产物纯度高，而且操作简单，有利于工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及法匹拉韦关键中间体3,6-二氟吡嗪-2-甲腈的结晶纯化方法。

背景技术

法匹拉韦(Favipiravir，T-705)是日本富山化学开发的广谱抗病毒药，2014年3月获日本政府批准上市，适应症为A型流感(包括禽流感和甲型H1N1流感感染)，主要用于新的或重新出现的流感病毒感染。法匹拉韦化学名为6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺结构式如式(1)所示：

专利文献WO2010087117公布的法匹拉韦的合成工艺路线具有工业化前景，该路线以2-氨基丙二酰胺为起始物料，经过环化、溴代、双氯取代和脱水、双氟取代、取代反应、水解反应生成法匹拉韦，合成路线如下所示：

3,6-二氟吡嗪-2-甲腈(6)是该路线的关键中间体，由3,6-二氯吡嗪-2-甲腈在无水氟化钾和极性非质子性溶剂作用下制得，粗品性状为深棕色油状物，其中包裹大量焦油和杂质6-氯-3-氟吡嗪-2-甲腈(8)，(8)参与后续反应，以杂质6-氯-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(10)的形式传递到法匹拉韦中，传递过程如下所示：

3,6-二氟吡嗪-2-甲腈结晶纯化的研究有利于法匹拉韦产业化过程中的中间体控制，能够提高后续反应步骤投料的准确性，减少副产物的生成，该中间体位于法匹拉韦合成工艺倒数第二步，由该步骤引入的杂质(10)与法匹拉韦的化学性质接近，通过重结晶的方法很难除去，对最终产品的影响较大，按照药品注册管理法规的相关要求，应该对该中间体制定严格的内控标准。因此，3,6二氟吡嗪-2-甲腈的结晶纯化是十分必要的。

期刊文献1公布了采用PE/EA(50：1–10：1)为洗脱剂，通过硅胶色谱法纯化3,6-二氟吡嗪-2-甲腈；期刊文献2公布了采用PE/EA(10：1)为洗脱剂，通过硅胶色谱法纯化3,6-二氟吡嗪-2-甲腈，上述纯化方式以混合溶剂为洗脱剂，有机溶剂用量大且不易回收，操作过程繁琐，不宜于工业化生产。因此，需要研究3,6-二氟吡嗪-2-甲腈的结晶过程，以获得含量高且适于工业化生产的结晶方法。

期刊文献1：Chemical Papers,2019,73(5):1043-1051。

期刊文献2：中国医药工业杂志,2013,44(9):841-843。

发明内容

本发明提供了一种3,6-二氟吡嗪-2-甲腈的结晶纯化方法，能够革除繁琐的柱层析操作，有效去除3,6- 二氟吡嗪-2-甲腈粗品中的焦油和杂质6-氯-3-氟吡嗪-2-甲腈(8)，获得的产物纯度高，使用单一溶剂结晶，适于工业化生产。

发明人通过研究，开发了一种适于工业化生产的3,6-二氟吡嗪-2-甲腈的结晶纯化方法。所述的3,6-二氟吡嗪-2-甲腈的结晶方法包括：3,6-二氟吡嗪-2-甲腈粗品与乙基叔丁基醚混合，搅拌，加入柱层析硅胶，加热至温度T1，搅拌脱色一段时间，然后固液分离，将所得澄清溶液降温至温度T2，搅拌析晶一段时间，然后，固液分离，得到产物3,6-二氟吡嗪-2-甲腈。