[发明专利]一种盐酸溴己新工艺杂质定位对照品的合成和杂质鉴定方法

权利要求书

1.一种盐酸溴己新工艺杂质的合成方法，其特征在于，其合成路线如下：

将2,4-二溴-6-氯甲基苯胺与N-甲基环己胺反应合成，收集得到N，N-二(2-氨基-3，5-二溴苯基)-N-甲基环己基氯化铵，作为盐酸溴己新质量研究的杂质定位对照品。

2.根据权利要求1所述的一种盐酸溴己新工艺杂质的合成方法，其特征在于，具体合成步骤为：向反应瓶中加入N-甲基环己胺，降温至10℃，加入2,4-二溴-6-氯甲基苯胺后保持温度45-50℃进行搅拌反应，加入乙醇继续搅拌并保持温度为45-50℃，趁热过滤并收集滤液至反应瓶内，加入乙醇并调节pH后，室温搅拌、抽滤取浓缩滤液、分离、固化、干燥得到N，N-二(2-氨基-3，5-二溴苯基)-N-甲基环己基氯化铵。

3.根据权利要求2所述的一种盐酸溴己新工艺杂质的合成方法，其特征在于，所述N-甲基环己胺与2,4-二溴-6-氯甲基苯胺按照质量比1:2加入，加入2,4-二溴-6-氯甲基苯胺时分批加入并控制加入温度小于等于50℃直至加入完毕，搅拌反应时间为3h。

4.根据权利要求2所述的一种盐酸溴己新工艺杂质的合成方法，其特征在于，反应后加入乙醇搅拌时间为1h，反应后加入的乙醇与2,4-二溴-6-氯甲基苯胺的质量比为2.3-2.4，滤液中加入的乙醇与2,4-二溴-6-氯甲基苯胺的质量比为1.5-1.6。

5.根据权利要求2所述的一种盐酸溴己新工艺杂质的合成方法，其特征在于，调节pH时滴加盐酸并调节至4，室温搅拌时间为12h，分离时采用柱层析分离取略显粘稠品加入乙腈固化。

6.一种盐酸溴己新工艺杂质的鉴定方法，其鉴定方法如下：按照权利要求1～5任一所述的合成方法合成N，N-二(2-氨基-3，5-二溴苯基)-N-甲基环己基氯化铵作为定位对照品；将制备盐酸溴己新时从母液中柱层析分离得到的物料，固化、过滤、干燥得到工艺杂质样品，采用核磁共振谱和液相-质谱对定位对照品和工艺杂质样品定性分析，确证盐酸溴己新工艺杂质的分子式和化学结构与定位对照品一致。

7.根据权利要求6所述的一种盐酸溴己新工艺杂质的鉴定方法，其特征在于，制备盐酸溴己新时从母液中柱层析分离得到的物料略显粘稠，用乙腈固化，核磁共振谱鉴定工艺杂质H数、共振峰的特征和化学位移，液相-质谱鉴定工艺杂质阳离子部分的同位素离子峰。

8.根据权利要求6所述的一种盐酸溴己新工艺杂质的鉴定方法，其特征在于，采用核磁共振谱分析时：以氘代甲醇MeOD为测试溶剂配置工艺杂质样品置于核磁管中；测定温度：室温20-35℃，环境湿度：20-35％；观察频率400MHz；脉冲程序为：noesygppr1d或者zg30或者zgpr；谱宽:6410Hz；90°脉冲宽度：pl＝6.45μs；脉冲延迟时间：dl＝15s；发射中心：O1＝4.7；累加次数：16或者64。

9.根据权利要求6所述的一种盐酸溴己新工艺杂质的鉴定方法，其特征在于，采用液相-质谱分析时：采用Agilent LCMS仪器，C18色谱柱，柱温：35℃；流动相：A相为体积百分比浓度为0.1％甲酸水、B相为乙腈进行梯度洗脱。

10.根据权利要求9所述的一种盐酸溴己新工艺杂质的鉴定方法，其特征在于，质谱条件：电离方式：(+)-ESI；喷雾电压：3800V；气化温度：310℃；鞘气压：35arb；辅助气压：10arb；离子传输管管温度：330℃；质量范围：m/z80-1100；Full MS分辨率：70000；dd-MS2分辨率：17500。