[发明专利]一种盐酸溴己新工艺杂质定位对照品的合成和杂质鉴定方法

说明书

本发明涉及一种盐酸溴己新工艺杂质的合成和鉴定方法，通过2,4‑二溴‑6‑氯甲基苯胺与N‑甲基环己胺反应，合成得到N，N‑二(2‑氨基‑3，5‑二溴苯基)‑N‑甲基环己基氯化铵，作为盐酸溴己新质量研究的杂质定位对照品，与制备盐酸溴己新时分离、固化、过滤、干燥得到的样品，通过核磁共振谱和液相‑质谱分析联用鉴定，核磁共振谱鉴定工艺杂质H数、共振峰的特征和化学位移，液相‑质谱鉴定工艺杂质阳离子部分的同位素离子峰，确证杂质的分子式和化学结构与定位对照品一致，用于盐酸溴己新质量控制。

技术领域

本发明涉及一种盐酸溴己新工艺杂质的合成和鉴定方法，属于盐酸溴己新质量检测方法技术领域。

背景技术

盐酸溴己新可直接作用于支气管腺体，促使粘液分泌细胞的溶酶体释出，使痰中的粘的糖纤维分化裂解；还可抑制粘液腺和杯状细胞中酸性糖蛋白的合成，使之分泌粘滞性较低的小分子糖蛋白，从而使痰液的粘稠度降低，易于咳出，还可刺激胃粘膜反射性地引起呼吸道腺体分泌增加，使痰液稀释，针对支气管炎、哮喘、肺气肿等粘痰不易咳出的药物。盐酸溴己新合成时产生的工艺杂质副产品缺乏杂质定位对照品和杂质结构确证，导致盐酸溴己新的质量控制受限，难以监控药品质量。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的缺陷，提供一种盐酸溴己新工艺杂质定位对照品的合成和杂质鉴定方法，通过合成得到N，N-二(2-氨基-3，5-二溴苯基)-N-甲基环己基氯化铵定位对照品，通过核磁共振和液相-质谱分析联用鉴定杂质，用于盐酸溴己新质量控制。

本发明是通过如下的技术方案予以实现的：

一种盐酸溴己新工艺杂质的合成方法，其合成路线如下：

将2,4-二溴-6-氯甲基苯胺与N-甲基环己胺反应合成，收集得到N，N-二(2-氨基-3，5-二溴苯基)-N-甲基环己基氯化铵，作为盐酸溴己新质量研究的杂质定位对照品：

具体合成步骤为：向反应瓶中加入N-甲基环己胺，降温至10℃，加入2,4-二溴-6-氯甲基苯胺后保持温度45-50℃进行搅拌反应，所述N-甲基环己胺与2,4-二溴-6-氯甲基苯胺按照质量比1:2加入，加入2,4-二溴-6-氯甲基苯胺时分批加入并控制加入温度小于等于50℃直至加入完毕，搅拌反应时间为3h；

加入乙醇继续搅拌并保持温度为45-50℃，乙醇与2,4-二溴-6-氯甲基苯胺的质量比为2.3-2.4，搅拌时间为1h，趁热过滤并收集滤液至反应瓶内，加入乙醇并调节pH后，乙醇与2,4-二溴-6-氯甲基苯胺的质量比为1.5-1.6，调节pH时滴加盐酸并调节至4；

室温搅拌12h、抽滤取浓缩滤液、采用柱层析分离取略显粘稠品加入乙腈固化、干燥得到N，N-二(2-氨基-3，5-二溴苯基)-N-甲基环己基氯化铵。

一种盐酸溴己新工艺杂质的鉴定方法，其鉴定方法如下：按照上述任一所述的合成方法合成N，N-二(2-氨基-3，5-二溴苯基)-N-甲基环己基氯化铵作为定位对照品；将制备盐酸溴己新时从母液中柱层析分离得到的物料略显粘稠，用乙腈固化、过滤、干燥得到工艺杂质样品，采用核磁共振谱和液相-质谱对定位对照品和工艺杂质样品定性分析，核磁共振谱鉴定工艺杂质H数、共振峰的特征和化学位移，液相-质谱鉴定工艺杂质阳离子部分的同位素离子峰，确证盐酸溴己新工艺杂质的分子式和化学结构与定位对照品一致。

上述鉴定方法中采用核磁共振谱分析时：以氘代甲醇MeOD为测试溶剂配置工艺杂质样品置于核磁管中；测定温度：室温20-35℃，环境湿度：20-35％；观察频率400MHz；脉冲程序为：noesygppr1d或者zg30或者zgpr；谱宽:6410Hz；90°脉冲宽度：pl＝6.45μs；脉冲延迟时间：dl＝15s；发射中心：O1＝4.7；累加次数：16或者64。