[发明专利]基于点击反应的ROS响应型肝素类多糖纳米前药复合物、纳米制剂及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了基于点击反应的ROS响应型肝素类多糖纳米前药复合物、纳米制剂及其制备方法和应用，所述纳米前药复合物以亲水性肝素类多糖为基体，经功能化后通过点击反应按比例共价偶联两种疏水性抗肿瘤药物、共价结合靶向配体。与现有技术相比，本发明具有以下优点：所述方法避免过量前药原料的加入，不同药物原料比例可控，合成转化率高；所述前药复合物及纳米制剂具有肿瘤特异性、靶向性、释药迅速高效；所述前药复合物实现肿瘤治疗药物的多级联用策略，发挥不同治疗方式的协同治疗作用；所述前药复合物及纳米制剂具有活性强、水溶性好和稳定性高的优势；所述前药复合物及纳米制剂降低了肝素类多糖诱发的出血风险。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种新型纳米前药复合物及纳米制剂，具体为基于点击反应的ROS响应型肝素类多糖纳米前药复合物、纳米制剂及其制备方法和应用。

背景技术

恶性肿瘤是目前人类的主要杀手之一，随着发病率、死亡率的逐年增加，急需寻求一种安全、有效的治疗方式。目前，肿瘤治疗的手段有手术切除、放射治疗和化学治疗。然而，手术治疗存在局限性和创伤性；放射治疗的副作用更会给患者带来极大的痛苦；化学治疗是目前癌症治疗最常用的治疗手段，但是其普遍存在选择性差、药物溶解性不佳、肿瘤易产生耐受等问题。因此会伴有严重的毒副作用以及单一药物治疗耐药现象，想单靠一种化疗药物治愈肿瘤又兼顾患者的生存质量是难以实现的。不同化疗药物联合或者与光动力、光热治疗手段联合应用到肿瘤治疗中，扬长避短，实现肿瘤治疗疗效最大化具有重要的意义。多种不同机制药物联合治疗已经在临床广泛应用，而现有联合治疗给药方式往往需要患者同时摄入不同药物，由于各药物生物分布与代谢位置存在差异，难以保证按给药比至肿瘤组织共同发挥抗肿瘤作用，如何让不同药物依比例联合递送与释放在肿瘤治疗中具有重要的意义。

由于纳米前药可以增溶药物、提高药物稳定性、延长药物体内循环时间、增强病灶部位药物富集、降低毒副作用等，受到了广泛的青睐，因此研究者们研发了越来越多的纳米前药用于临床研究，并取得了阶段性的胜利。然而酯化、酰胺化等传统的前药合成方法往往需要加入几倍过量的反应原料，存在合成转化率低、重现性差、反应原料浪费等导致成本增加问题，而成本问题在昂贵的抗肿瘤药物中更显突出。而且由于不同药物的结构不同，导致位阻和反应基团的活性等存在差异，因此加入过量不同药物共同反应时难以按理想的按投料比反应，这使产物中不同药物的比例难以控制。并且传统前药的药物释放过程无肿瘤特异性、释药过程缓慢，而肿瘤部位精准、快速的药物释放是纳米药物发挥显著抗肿瘤疗效和降低全身毒副作用的关键。

肝素类多糖是一类亲水性糖胺聚糖大分子，具有良好的生物相容性和生物可降解性，它能够结合并阻断微环境中的VEGF等促血管生成因子与血管内皮细胞上相应受体结合，抑制内皮细胞向肿瘤趋化和血管生成。然而肝素类多糖含有许多连续的阴离子基团，易于结合抗凝血酶激活抗凝血功能，因此肝素类多糖使用时存在出血风险，对羧基进行化学修饰可以降低肝素类多糖的出血风险。肝素类多糖结构上有丰富的羧基和羟基，且二者易于进行化学修饰，因此为通过共价接枝制备纳米粒和载药体系提供了良好的条件，但是肝素类多糖结构位阻较大，通过传统合成方法反应效率低，而主反应效率低会导致多官能团的肝素类多糖中未反应的官能团在催化剂作用下与他基团发生副反应。由于多肽类也是多官能团化合物，当肝素类多糖与多肽通过传统合成方法偶联时难以在设计位点反应，并且多肽官自身能团之间或多肽与肝素类多糖官能团之间的副反应会导致多肽结构改变，从而导致多肽失去治疗或靶向活性。

点击化学(click chemisty)是有机化学中一类反应条件温和、高效的反应总称，具有反应条件简单、反应专一性强、产率高、副产物无害、模块化反应的优点。由于点击反应具有很强的特异性、对多种官能团耐受，将肝素类多糖进行衍生化得到点击模块，既可以实现肝素类多糖与药物模块化反应，又可以避免肝素类多糖中多种官能团引起副反应。点击反应的反应效率接近百分之百，无需加入过量原料药物即可高效反应，既可以降低成本，又可以实现不同药物模块按比例与肝素类多糖模块拼接，形成肝素类多糖抗肿瘤纳米前药复合物。另外，点击反应条件温和，可以避免采用高温、高压、酸、碱剧烈的反应条件对前药的敏感键结构破坏。

发明内容