[发明专利]MDM2抑制剂的药物组合物及其在预防和/或治疗疾病中的用途

说明书

本发明涉及一种包含MDM2抑制剂和抗癌剂的药物组合物，所述药物组合物提供了在预防和/或治疗疾病(例如，癌症)的用途。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有MDM2抑制剂和抗癌剂的药物组合物及其在预防和/或治疗疾病(例如，癌症)中的用途。

背景技术

MDM2抑制剂干扰MDM2癌蛋白与肿瘤抑制因子p53蛋白的结合，从而起到药物 p53激活剂的作用。不断出现的证据表明，p53功能障碍也会加剧炎症并支持肿瘤免疫逃避，因此，p53功能障碍可作为肿瘤发生的免疫驱动因子(Guo G，Cancer Research，2017； 77(9)：2292)。

MDM2和p53是自调节反馈回路的一部分(Wu等，Genes Dev.7:1126(1993))。MDM2在转录上是由p53和MDM2激活的，进而，通过至少三种机制来抑制p53活性(Wu 等,GenesDev.7:1126(1993))。第一，MDM2蛋白直接结合到p53反式激活结构域，并且因此抑制p53介导的反式激活。第二，MDM2蛋白含有核输出信号序列，并且在结合到 p53时，诱导p53的核输出，从而阻止p53与所靶向的DNA结合。第三，MDM2蛋白是一种E3泛素连接酶并且在结合到p53时，能够促进p53降解。

随着分子生物学的研究进展，分子靶向治疗已成为医药研究(特别是肿瘤研究)的热点，大部分肿瘤的生物学行为并非由单一信号传导通路所支配，而是多个信号传导通路共同起作用。因此，现有技术中存在针对不同靶蛋白和/或不同信号转导通路的联合用药的方案和产品存在需求，所述联合用药的方案和产品能够减少单药剂量、降低单药毒副作用和/ 或以协同作用的方式起作用，实现预防和/或治疗疾病的目的。

发明内容

本发明申请人现已发现，MDM2抑制剂或其可接受的盐、载体、稀释剂或赋形剂和抗癌剂、尤其是与高三尖杉酯碱、去甲基化药物和/或抗代谢药物共同给药可协同治疗癌症。特别地，如本发明实施例1-10中所示，通过联合MDM2抑制剂(例如化合物2)和抗癌剂 (例如地西他滨、阿扎胞苷、阿糖胞苷、曲美替尼、达拉菲尼和曲美替尼的组合、或氟维司琼和阿培利司的组合)能够出乎意料的更加显著地上调P21蛋白、有效诱导P21的蓄积，延迟肿瘤生长，或导致肿瘤消退。

在本发明一个方面中，提供一种药物组合物，所述药物组合物包含MDM2抑制剂和一种或多种抗癌剂及任选的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

在优选实施方式中，其中所述MDM2抑制剂为下述结构式化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中：

选自由以下各项组成的组：

B是C_4-7碳环；

R₁是H、取代或未取代的C_1-4烷基、取代或未取代的C_3-8环烷基、取代或未取代的杂环烷基、OR^a或NR^aR^b；

n是0、1或2；

R₂,R₃,R₄,R₅,R₇,R₈,R₉,以及R₁₀独立地选自由H、F、Cl、CH₃、以及CF₃组成的组；

R₆是

R^a是氢或取代或未取代的C_1-4烷基；