[发明专利]一种普拉洛芬纳米颗粒及制备方法

说明书

本发明公开了一种普拉洛芬纳米颗粒及制备方法，特点是先制备可降解的三嵌段共聚物；再将上述三嵌段共聚物溶解于二氯甲烷中，得到共聚物/二氯甲烷溶液；再将普拉洛芬溶解于共聚物/二氯甲烷溶液中，使普拉洛芬分散均匀，得到含有普拉洛芬的混合溶液；将混合溶液缓慢滴加到持续搅拌的聚乙烯醇水溶液中，并搅拌使二氯甲烷挥发，最后将所得的溶液离心弃去上清液，用蒸馏水洗涤沉淀物除去杂质，然后冷冻干燥，得到普拉洛芬/共聚物纳米颗粒；优点是该普拉洛芬纳米颗粒药物在滴入眼睑后，可显著提高给药后的生物利用度，降低给药频率，对眼部的角膜内皮细胞和神经小胶质细胞具有良好的细胞相容性，其毒副作用和对神经毒性低。

技术领域

本发明涉及用于治疗眼科炎症的药物，尤其涉及一种普拉洛芬纳米颗粒及制备方法。

背景技术

非感染性眼部炎症是世界范围内主要的致盲性眼病之一。据统计，全世界约有2.53亿人患有各种慢性复杂性的非感染性眼部炎症疾病，如干燥性角膜炎、结膜炎等，炎症常伤及眼角膜、巩膜、视网膜和玻璃体等组织。目前临床上的治疗方法主要是使用皮质类固醇激素、非甾体抗炎药和免疫抑制剂等，相对地，非甾体类抗炎药比皮质类固醇具有更好的安全性，也更受眼科医生的喜欢。

普拉洛芬（Pranoprofen，PF)是一种非甾体类抗炎药物，具有抑制前列腺素生物合成、稳定溶酶体以及抑制溶酶体分泌的作用，起到镇痛、消炎、解热的效果，在眼科中被推荐用于治疗眼前段炎症和缓解白内障术后疼痛。但PF本身是疏水性（脂溶性）物质，在发挥抗炎作用的同时也存在较大的副作用，如：较长时间持续用药可能造成角膜上皮药物毒性反应，包括角膜上皮细胞损伤、出现异物感、流泪等症状，严重时甚至会引起角膜上皮的剥脱。另一方面，由于眼部组织具有独特的生理功能和解剖结构，局部给药常导致药物输送受到限制，这是因为：（1）角膜表面积有限，每次通过下眼睑给药，施加在眼表的眼药水只有30µL左右；（2）局部给药的过程中，会产生反射性泪液分泌和瞬目，使大部分药物被泪液带走；（3）残留在眼表的药物会与泪膜混合，泪膜中的粘蛋白带负电可以通过静电作用吸引或排斥药物分子，使药物的有效浓度降低；（4）角膜上皮细胞中存在细胞色素P450，这是一种药物降解酶，会对药物产生降解作用；（5）角膜基质层是亲水性组织，疏水性的药物很难渗透也即很难发挥药效；（6）鼻泪管的引流作用也会清除部分药物分子。上述这些原因决定了疏水性的PF药物如以滴眼药的方式进行眼部给药，其生物利用度非常低，通常只有≤5%的用药量能够真正到达眼内组织并起到治疗作用。这导致临床治疗眼疾时就要求患者长时间地重复滴加，而高浓度、长时间的用药会对患者眼睛产生较大副作用。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种可显著提高给药后的生物利用度，降低给药频率，且药效佳，可显著降低对眼部的刺激和副作用的普拉洛芬纳米颗粒及其制备方法。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种普拉洛芬纳米颗粒，由普拉洛芬和可降解的三嵌段共聚物按1:1～10混合而成，且纳米颗粒的直径为50～500nm。

进一步地，所述的可降解的三嵌段共聚物为聚（丙交酯-乙二醇-丙交酯）、聚（己内酯-乙二醇-己内酯）、聚（羟基乙酸-乙二醇-羟基乙酸）、聚（丙交酯-乙二醇-己内酯）、聚（丙交酯-乙二醇-羟基乙酸）或聚（己内酯-乙二醇-羟基乙酸）。

一种普拉洛芬纳米颗粒的制备方法，包括以下具体步骤：

（1）、制备可降解的三嵌段共聚物；

（2）、将上述三嵌段共聚物溶解于二氯甲烷中，得到质量—体积浓度为0.01～0.1g/mL的共聚物/二氯甲烷溶液；

（3）、将普拉洛芬溶解于共聚物/二氯甲烷溶液中，控制普拉洛芬在该溶液中的质量—体积浓度为0.1～25mg/mL，并使普拉洛芬分散均匀，得到含有普拉洛芬的混合溶液；

（4）、将步骤（3）所得的混合溶液缓慢滴加到持续搅拌的聚乙烯醇水溶液中，该聚乙烯醇水溶液的重量浓度为0.5～5%，并搅拌使二氯甲烷挥发；