[发明专利]AZD9291-没食子酸盐及其制备方法

说明书

本发明涉及晶型药物分子技术领域，具体提供了一种AZD9291‑没食子酸盐及其制备方法和应用，本发明AZD9291‑没食子酸盐，使用Cu‑Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在5.38±0.2°，8.39±0.2°，10.96±0.2°，13.91±0.2°，15.46±0.2°，17.32±0.2°，17.62±0.2°，24.42±0.2°处有特征峰，本发明提供的AZD9291‑没食子酸盐的制备方法简便，制备的盐的晶型溶解度有显著的提高，稳定性好，适合作为药物活性成分。

技术领域

本发明涉及晶型药物分子技术领域，特别涉及AZD9291晶型技术领域，具体指AZD9291没食子酸盐及其制备方法和应用。

背景技术

AZD9291(Osimertinib)，化学名：N-[2-[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺，英文名字：N-(2-{[2-(Dimethyla mino)ethyl](methyl)amino}-4-methoxy-5-{[4-(1-methyl-1H

-indol-3-yl)-2-pyrimidinyl]amino}phenyl)acrylamide。CAS号：1421373-65-0，其结构式如下所示：

肺癌患者如果存在EGFR、或ALK基因突变，使用靶向药物可以获得较好的生存受益。然而，这些药物的疗效一般是很短暂的，9-11月便会产生耐药性，之所以出现这种情况是因为癌细胞能够通过突变和改变生长方式来逃避EGFR或ALK抑制剂的治疗活性。

阿斯利康公司(AstraZeneca)研发的ADZ9291是第三代口服、不可逆的选择性EGFR突变抑制剂，可用于激活型和抗性突变型EGFR，也就是说，对于晚期非小细胞肺癌患者，50％的抗EGFR治疗获得性耐药性是由T790M突变引起的，ADZ9291可使这一挑战性的突变无效。ADZ9291对已有表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)有抗性和T790M突变的NSCLC患者有较佳的治疗效果。

专利CN103702990A公开了ADZ9291化合物结构。该专利中还公开了此化合物及其甲磺酸盐的多晶型，包括ADZ9291甲磺酸盐晶型A、ADZ9291甲磺酸盐晶型B。专利CN104961731A公开了ADZ9291磷酸盐；专利CN106432231A公开了ADZ9291药用盐硫酸盐、对甲基苯磺酸盐、酒石酸盐、醋酸盐和柠檬酸盐；专利CN107915725A专利公开了其新的药用盐马来酸盐、富马酸盐、葡萄酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐和乳酸盐。

原研公司采用AZD9291的甲磺酸盐用于临床研究。然而，甲磺酸生物毒性高，在有选择性的情况下不适合用于成药。并且甲磺酸盐存在引湿性高且高湿度易潮解的问题。因此，开发生物利用度高、毒性低且适合药用的其他盐十分必要。虽然现有文献已经公开了众多的AZD9291晶型，但是对其晶型的系统研究还是有待完善。

发明内容

本发明提供一种溶解度高，稳定性好的AZD9291-没食子酸盐及其制备方法该药用盐利于成药，使AZD9291更好的发挥药效。

本发明具体技术内容如下：

一种AZD9291-没食子酸盐，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在5.38±0.2°，8.39±0.2°，10.96±0.2°，13.91±0.2°，15.46±0.2°，17.32±0.2°，17.62±0.2°，24.42±0.2°处有特征峰。