[发明专利]一种硫代二氮杂螺类化合物的合成方法、其中间体及其合成方法

说明书

本申请公开了一种制备硫代二氮杂螺类化合物或其药学上可接受的盐的方法，各步骤反应条件温和且无其他特殊设备要求，适用于工业化生产。本申请同时提供一种中间体化合物，其制备工艺简便，且收率和纯度高，有利于后续产品的高收率和高纯度。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种制备硫代二氮杂螺类化合物的方法、其中间体及其制备方法。

背景技术

化合物1，化学名为4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(又名阿帕他胺(Apalutamide))，是强生开发的第二代雄激素受体拮抗剂，属于硫代二氮杂螺类化合物，用于非转移性去势抵抗性前列腺癌。

阿帕他胺是二芳基硫代乙内酰脲的衍生物，由吡啶环，苯环，环丁烷和硫代乙内酰脲环系连接组成，其合成主要围绕芳基胺的连接及硫代乙内酰脲环系的构建来展开，如下所示。

目前，阿帕他胺的合成通常有“[3+2]型”和“[4+1]型”两种，“[3+2]型”如下所示。

“[3+2]型”合成路线主要有两种方法，一种是由α-氨基腈与硫代异氰酸酯发生[3+2]环化制得化合物1，例如CN201180009819.9、CN200780019654.7、CN200780020099.X和中国医药工业杂志，2018，49(4)中的合成方法，具体如下：

该合成方法中使用了剧毒品氰化钠，也采用了微波法，增加了工厂放大生产的难度，不适合工业化生产。

第二种制备方法是由α-氨基甲酸酯与硫代异氰酸酯发生[3+2]环化制得化合物1，例如CN201610985993.1、CN201711271655.2、CN201711474542.2中公开的合成方法，具体如下：

该合成方法中各步骤收率均较低，整体生产成本较高、反应工艺及后处理工艺较为繁琐，未考虑各步中间体纯化的优化，不适用工业化生产。

阿帕他胺“[4+1]型”的合成方法如下所示。

阿帕他胺的[4+1]型制备方法是由α-氨基酰胺与硫代羰基化合物发生[4+1]环化制得化合物1，例如CN201580069602.5中的合成方法，具体为：

该合成路线中需使用化学计量的铜盐；且最后一步的[4+1]环化需使用较为昂贵的硫代羰基化合物，成本较高。

因此，提供一种阿帕他胺的合成方法，工艺简单，工序少，操作简便，生产成本低，成为本领域技术人员亟待解决的问题。

发明内容

针对现有技术的上述问题，本申请的主要目的在于提供一种新的阿帕他胺的合成方法，工艺简单，操作简便，各步骤反应条件温和且无其他特殊设备要求，适用于工业化生产。

本申请第一方面提供一种制备化合物8的方法，包括使化合物7与化合物9在缩合试剂存在下经酰胺化反应得到化合物4，化合物4再成盐得到化合物8，其反应式为：

在部分实施方案中，本申请提供的上述化合物8的制备方法中，由化合物4制备得到化合物8的反应在0-30℃温度下进行，反应结束后加入氯化氢的乙酸乙酯溶液，其中所述化合物7、化合物9与氯化氢的乙酸乙酯溶液以氯化氢计的摩尔当量比为1.0:1.1～1.5：1.1～2.0；优选为1.0:1.2：1.5。