[发明专利]一种含多个配位点的氮杂环嘧啶腙Zn(II)配合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种含多个配位点的氮杂环嘧啶腙Zn(II)配合物及其制备方法和应用，该配合物为5‑氯吡啶‑2‑甲醛2‑嘧啶腙Zn(II)配合物，分子式为[Zn(Csubgt;10/subgt;Hsubgt;8/subgt;Nsubgt;5/subgt;Cl)subgt;2/subgt;]·2ClOsubgt;4/subgt;·2CHsubgt;3/subgt;OH。实验结果表明，本发明制备的嘧啶腙Zn(II)配合物对人乳腺癌细胞MCF‑7、人胃癌细胞BGC‑823、肺癌细胞A549和肝癌细胞BEL‑7402等多种肿瘤细胞株均具有显著的抑制作用，抑制活性均明显好于阳性对照药物5‑FU，对胃癌细胞BGC‑823和肝癌细胞BEL‑7402的抑制作用尤其显著，ICsubgt;50/subgt;值分别仅为3.22μM和3.91μM。同时发现，嘧啶腙Zn(II)配合物对肿瘤细胞的抑制作用也明显强于单独使用配体5‑氯吡啶‑2‑甲醛2‑嘧啶腙。这表明，本发明的嘧啶腙Zn(II)配合物具有良好的体外抗肿瘤活性，有望开发成抗肿瘤药物。

技术领域

本发明涉及一种含多个配位点的氮杂环嘧啶腙Zn(II)配合物及其制备方法和应用，属于医药领域。

背景技术

肿瘤是一种严重危害人类生命健康的疾病，是仅次于心血管疾病的第二大疾病。自1957年抗代谢类肿瘤药物5-氟尿嘧啶问世后，嘧啶类抗肿瘤药物引起了科研工作者的极大关注，一系列氟尿嘧啶类药物被相继开发。二代替加氟、三代卡莫氟、新型复合制剂尿嘧啶替加氟、替吉奥、卡培他滨、TAS-102等代表性药物，在临床抗肿瘤疾病中发挥着重要作用。但与此同时，该类化疗药物依然存在着体内易降解、耐药性强及副作用明显等弊端。另一方面，顺铂为代表的铂类金属抗肿瘤药物的临床成功应用充分显示了金属基抗肿瘤药的巨大潜力，金属配合物药物可以发挥配体和金属的双效协同作用，显著提高其抗肿瘤活性，降低毒副作用。

目前，文献报道的嘧啶类抗肿瘤衍生物主要以氮杂环并嘧啶衍生物为主，诸如：吡啶并嘧啶衍生物、吡咯并嘧啶衍生物、呋喃并嘧啶衍生物、噻吩并嘧啶衍生物、噻唑并嘧啶衍生物、吡唑并嘧啶衍生物、三唑并嘧啶衍生物、吲哚并嘧啶衍生物、苯并嘧啶衍生物等，而以肼基嘧啶为母体的嘧啶腙类抗肿瘤衍生物尚未见相关文献报道。

锌作为人体必需的一种微量元素，参与了体内碳酸酐酶、DNA聚合酶、RNA聚合酶等许多酶的合成及活性发挥，对许多细胞的分裂过程至关重要，是细胞代谢中的重要调节离子。因此，通过合成具有嘧啶环的过渡金属Zn(II)配合物，有望利用配体和金属的双效协同作用，寻找到高效低毒、副作用小的抗肿瘤药物。目前，尚未见以5-氯吡啶-2-甲醛2-嘧啶腙为配体的Zn(II)配合物的合成方法和抗肿瘤活性研究也未见相关文献报道。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种结构新颖且对多种肿瘤细胞具有显著生物活性的含多个配位点的以5-氯吡啶-2-甲醛2-嘧啶腙为配体的Zn(II)配合物及其制备方法和应用。

为了实现上述目的，本发明的技术方案之一是：

一种含多个配位点的氮杂环嘧啶腙Zn(II)配合物，该配合物为5-氯吡啶-2-甲醛2-嘧啶腙Zn(II)配合物，分子式为[Zn(C₁₀H₈N₅Cl)₂]·2ClO₄·2CH₃OH；分子式中C₁₀H₈N₅Cl为配体5-氯吡啶-2-甲醛2-嘧啶腙，其分子结构式为：

氮杂环嘧啶腙Zn(II)配合物属于单斜晶系，C2/c空间群，晶胞参数为α＝90°，β＝90.0956(10)°，γ＝90°，

配体5-氯吡啶-2-甲醛2-嘧啶腙的制备方法，包括以下步骤：

(1)将20mmol 2-氯嘧啶溶于20mL无水乙醇中，加入8mL质量分数80％的水合肼溶液，室温下搅拌反应2h，得到中间体粗品；