[发明专利]一种抗肝纤维化的化合物、制剂、制备方法和用途

说明书

本发明属于医药技术领域，具体是涉及到一种抗肝纤维化的化合物、制剂、制备方法和用途，结构式如下：本发明药物可明显改善肝纤维化，使肝功能指标得到改善，减少胶原等细胞外基质在细胞外间质堆积，减轻肝纤维化程度，抑制肝纤维化的形成和发展。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体是涉及到一种抗肝纤维化的化合物、制剂、制备方法和用途。

背景技术

肝纤维化是各种致病因素引起肝脏细胞外基质(ECM)弥漫性过多沉积的过程，是多数慢性肝脏疾病共有的病理途径。肝纤维化进一步发展可引起肝硬化，甚至可能进一步引起肝细胞癌。研究证实肝纤维化是可以逆转的，目前临床上还没有发现明确抗肝纤维化的治疗药物，因此寻找能够有效逆转肝纤维化的治疗药物具有重要的临床意义。自分泌运动因子(autotaxin,ATX)是一种分泌型糖蛋白，具有磷酸二酯酶和溶血磷脂酶D活性，临床病例报告发现，血清中ATX与肝纤维化程度呈正相关，临床研究也发现，病毒性感染(HBV和HCV) 患者血清ATX水平升高者，肝硬化和肝癌发病率升高；初步机制研究发现，ATX活性产物 LPA可激活肝星状细胞，促进胶原分泌。因此，ATX也被认为是肝纤维化的有效血清标志物，同时也是研发抗肝纤维化药物的靶点。

自分泌运动因子抑制剂的研究进展，迟雨萌等，中南药学2016年9月第14卷第9期，介绍了多种ATX抑制剂，1、脂肪醇磷脂酸结构的ATX抑制剂，包括基于肠素(darmstoff)、环磷脂酸(cPA)、α-卤代亚甲基膦酸、烷基芳香亚甲基膦酸以及酪氨酸骨架结构的抑制剂，这类抑制剂均由1个富电子的极性磷酸部分和1个疏水链组成；2、小分子ATX抑制剂，包括具有长直链或柔性结构的ATX抑制剂、刚性结构分子的ATX抑制剂和金属离子螯合分子 ATX抑制剂；3、其他结构的ATX抑制剂。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种抗肝纤维化的化合物、制剂、制备方法和用途，本发明药物可明显改善肝纤维化，使肝功能指标得到改善，减少胶原等细胞外基质在细胞外间质堆积，减轻肝纤维化程度，抑制肝纤维化的形成和发展。

本发明的内容包括一种抗肝纤维化的化合物，名称为2-({5-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-4- 苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基}硫基)-N-(1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)乙酰胺，结构式如下：

本发明提供一种抗肝纤维化的制剂，包括有抗肝纤维化的化合物，剂型为片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂、混悬剂、鼻喷雾剂、栓剂、软膏、凝胶剂或注射剂。

本发明的抗肝纤维化的制剂，可以是抗肝纤维化的化合物的药用盐，也可以用作药物制剂的形式。药物制剂可以以下列方式内部给药：如经口(例如以片剂，包衣片剂，糖衣丸，硬和软明胶胶囊，溶液剂，乳剂或混悬剂的形式)，经鼻(例如以鼻喷雾的形式)或经直肠(例如以栓剂的形式)或局部经眼部(例如以溶液，软膏，凝胶或水溶性聚合物插入物的形式)。给药也可以在肠胃外实现，如肌肉内、静脉内或眼内(例如以无菌注射液的形式)。

抗肝纤维化的制剂可以用药物惰性的、无机或有机辅料处理，用于制备片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬明胶胶囊、注射液或局部制剂。例如可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为这样的用于片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的辅料。

合适的用于软明胶胶囊的辅料是例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。合适的用于制备溶液剂和糖浆剂的辅料是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。合适的用于注射液的辅料是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。合适的用于栓剂的辅料是例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。合适的用于局部眼部制剂的辅料是例如环糊精、甘露醇或本领域中已知的许多其他载体和赋形剂。此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、香料、用于调节渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂；它们还可以含有其它有治疗价值的物质。