[发明专利]2,8-二取代喹唑啉类衍生物及其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明属于医药技术领域，提供了一种如式Ⅰ所示的2,8‑二取代喹唑啉类衍生物及其制备方法，本发明还公开了所述2,8‑二取代喹唑啉类衍生物能够抑制ALK活性，具有明显肿瘤细胞抑制活性。

技术领域

本发明属药物合成领域，涉及2,8-二取代喹唑啉类衍生物，以及所述化合物的药学可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，它们的制备方法及其作为治疗剂特别是作为ALK抑制剂的用途。

背景技术

肿瘤是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物，根据细胞特性和对机体的危害性程度，肿瘤可分为良性肿瘤和恶性肿瘤两大类。良性肿瘤是指无浸润和转移能力的肿瘤，绝大多数不会恶变，手术时容易切除干净，生长缓慢，对机体影响较小。而恶性肿瘤则具有细胞分化和增殖异常、生长失去控制、浸润性和转移性等特点，对人体正常组织具有极强的破坏力，己经成为新世纪人类的第一杀手，严重威胁人类健康，现已成为全球最大的公共卫生问题之一。

间变性淋巴瘤激酶(ALK)作为一种与恶性肿瘤密切相关的酪氨酸蛋白质激酶，能够通过与其他基因进行融合的方式发生激活，并通过下游一系列细胞信号通路调控肿瘤的生长、分化、迁移。因此，ALK现已成为抗肿瘤药物设计开发的重要药物靶点。

第一代ALK抑制剂克唑替尼(Crizotinib)是目前ALK阳性非小细胞肺癌的临床一线用药，但是克唑替尼出现了耐药突变和肿瘤脑部转移两个主要问题。现针对耐药性问题开发了第二代ALK抑制剂艾乐替尼(Alectinib)、色瑞替尼(Ceritinib)、布格替尼(Brigatinib)等对于部分克唑替尼耐药的ALK突变有效，但是新的耐药突变不断出现。现已有第三代ALK抑制剂劳拉替尼(Lorlatinib)是研究者们在克唑替尼基础上进行结构改造得到的，但目前仍无法解决不断出现的耐药问题。

因此，研究开发新型ALK抑制剂从而提高药物与靶蛋白的结合亲和力，提高对耐药肿瘤细胞的抑制活性，具有重要的科学意义。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种2,8-二取代喹唑啉类衍生物，几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，及其作为ALK抑制剂的应用。

为了实现上述目的，本发明提供的2,8-二取代喹唑啉类衍生物结构通式如下：

其中，R₁选自氢、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、N-烷基酰胺基、甲酰基；

R₂选自氢、C₁-C₆烷基、被卤素取代的C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基。

优选的，R₁选自C₁-C₆烷氧基、N-烷基酰胺基、甲酰基；R₂选自氢、C₁-C₆烷基、被卤素取代的C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基。

本发明所述的2,8-二取代喹唑啉类衍生物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，选自：

此外，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中通式(I)的部分化合物具有碱性基团，可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。最优选为盐酸。